Клеточный цикл

Клеточный цикл — это последовательность событий, происходящих в клетке от момента её образования до деления на две дочерние клетки или гибели. Клеточный цикл является фундаментальным процессом, обеспечивающим рост, развитие, регенерацию тканей и бесполое размножение организмов. Его регуляция критически важна для поддержания гомеостаза, а нарушения в прохождении цикла лежат в основе многих заболеваний, включая рак.

Общая характеристика

Клеточный цикл состоит из двух основных периодов: интерфазы и митоза (или мейоза для половых клеток). Интерфаза — это период подготовки к делению, во время которого клетка растёт, синтезирует белки и удваивает генетический материал. Митоз (или деление ядра) и цитокинез (деление цитоплазмы) — это фазы, в ходе которых происходит распределение дублированных хромосом между дочерними клетками и собственно разделение клетки на две.

У прокариот (бактерий и архей) клеточный цикл проще и включает репликацию кольцевой ДНК, её расхождение к полюсам клетки и деление клетки надвое (бинарное деление). У эукариот цикл значительно сложнее и включает несколько контрольных точек, регулирующих переход между фазами.

Фазы клеточного цикла эукариот

Классический клеточный цикл эукариотической клетки делится на четыре основные фазы: G1, S, G2 и M. Фазы G1, S и G2 объединяются в интерфазу.

Интерфаза

Интерфаза занимает большую часть клеточного цикла (до 90% времени). В этот период клетка активно метаболизирует, растёт и готовится к делению.

**G1-фаза (пресинтетическая, от англ. gap — промежуток)**. Начинается сразу после деления клетки. В этой фазе клетка восстанавливает свой размер (после деления дочерние клетки обычно меньше материнской), синтезирует РНК и белки, необходимые для последующей репликации ДНК. В G1-фазе находится ключевая контрольная точка рестрикции (R-точка). Если клетка получает сигналы к росту и делению (например, от факторов роста), она проходит через R-точку и продолжает цикл. Если сигналов нет, клетка может выйти из цикла и перейти в состояние покоя — G0-фазу. В G0-фазе клетки могут находиться длительное время (например, нейроны или клетки скелетных мышц) или вернуться в цикл при стимуляции.
S-фаза (синтетическая). Ключевое событие этой фазы — репликация ДНК. Каждая хромосома удваивается, образуя две идентичные сестринские хроматиды, соединённые в области центромеры. В S-фазе также синтезируются гистоны и другие белки, необходимые для упаковки ДНК в хроматин. К концу S-фазы клетка содержит диплоидный набор хромосом, но каждая хромосома состоит из двух хроматид (2n4c, где n — число хромосом, c — число копий ДНК).
G2-фаза (постсинтетическая). В этой фазе клетка продолжает расти, синтезирует белки, необходимые для митоза (например, тубулин для веретена деления), и проверяет завершённость репликации ДНК. В G2-фазе находится вторая контрольная точка, которая проверяет, не повреждена ли ДНК и полностью ли она реплицирована. При обнаружении повреждений цикл может быть приостановлен для репарации.

M-фаза (митоз)

M-фаза включает два процесса: митоз (деление ядра) и цитокинез (деление цитоплазмы). Митоз делится на несколько стадий:

Профаза. Хромосомы конденсируются, становятся видимыми под микроскопом. Ядерная оболочка начинает разрушаться. Образуется веретено деления — структура из микротрубочек, которая будет направлять движение хромосом.
Прометафаза. Ядерная оболочка полностью разрушается. Микротрубочки веретена деления прикрепляются к кинетохорам — белковым комплексам на центромерах хромосом. Хромосомы начинают двигаться к экватору клетки.
Метафаза. Хромосомы выстраиваются по экватору клетки, образуя метафазную пластинку. В этой фазе находится третья контрольная точка, которая проверяет правильность прикрепления всех хромосом к веретену деления. Только после этого запускается анафаза.
Анафаза. Сестринские хроматиды разделяются и начинают двигаться к противоположным полюсам клетки. Это происходит за счёт укорочения микротрубочек веретена деления.
Телофаза. Хромосомы достигают полюсов, деконденсируются (становятся менее плотными). Вокруг каждого набора хромосом формируется новая ядерная оболочка. Веретено деления разрушается. Происходит цитокинез — разделение цитоплазмы. В животных клетках цитокинез осуществляется путём образования перетяжки (борозды деления), в растительных клетках — путём формирования клеточной пластинки.

В результате митоза образуются две генетически идентичные дочерние клетки с диплоидным набором хромосом (2n2c).

Регуляция клеточного цикла

Клеточный цикл регулируется сложной сетью белков, ключевыми из которых являются циклин-зависимые киназы (CDK) и циклины. CDK — это ферменты, которые активируются при связывании с циклинами. Концентрация циклинов циклически меняется на протяжении клеточного цикла. Различные комплексы CDK-циклин фосфорилируют белки-мишени, запуская переходы между фазами.

Комплекс CDK4/6-циклин D активен в G1-фазе и способствует прохождению через R-точку.
Комплекс CDK2-циклин E активен в конце G1 и начале S-фазы, инициирует репликацию ДНК.
Комплекс CDK2-циклин A активен в S-фазе и G2-фазе.
Комплекс CDK1-циклин B (фактор стимуляции созревания, MPF) активен в G2/M-переходе и запускает митоз.

Контрольные точки (checkpoints) — это механизмы, которые проверяют целостность и завершённость ключевых процессов на каждом этапе цикла. Основные контрольные точки:

G1/S-контрольная точка (R-точка). Проверяет размер клетки, наличие факторов роста и целостность ДНК. Если условия неблагоприятны, клетка переходит в G0.
G2/M-контрольная точка. Проверяет завершённость репликации ДНК и отсутствие повреждений. При обнаружении ошибок цикл останавливается, активируются механизмы репарации.
M-контрольная точка (в метафазе). Проверяет правильность прикрепления всех хромосом к веретену деления. Ошибки прикрепления блокируют переход к анафазе.

Нарушения клеточного цикла и заболевания

Нарушения регуляции клеточного цикла являются одной из основных причин развития рака. Мутации в генах, кодирующих CDK, циклины или белки контрольных точек (например, p53, Rb), могут приводить к неконтролируемому делению клеток. Например, белок p53 является ключевым супрессором опухолей; он останавливает клеточный цикл в G1/S-точке при повреждении ДНК и запускает апоптоз (программируемую клеточную гибель), если повреждения не могут быть исправлены. Мутации в гене TP53 (кодирует p53) встречаются более чем в 50% всех видов рака.

Другие заболевания, связанные с нарушениями клеточного цикла, включают аутоиммунные расстройства (например, системная красная волчанка), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера) и некоторые наследственные синдромы (например, синдром Ли-Фраумени).