Лептин

Лептин — это пептидный гормон, регулирующий энергетический обмен, в первую очередь — аппетит и расход энергии. Он вырабатывается преимущественно адипоцитами (клетками жировой ткани) и действует на гипоталамус, сигнализируя о насыщении и достаточном количестве жировых запасов в организме. Открытие лептина в 1994 году коренным образом изменило понимание механизмов ожирения и метаболической регуляции.

История открытия

Исследования, приведшие к открытию лептина, начались с экспериментов на мышах в 1950-х годах. В 1950 году Дуглас Коулман из Лаборатории Джексона (Бар-Харбор, США) идентифицировал мышей с мутацией гена ob (от англ. obese — «тучный»). У таких мышей наблюдалось выраженное ожирение, гиперфагия (чрезмерное потребление пищи) и нарушения терморегуляции. В 1969 году была описана другая линия мышей с мутацией гена db (от англ. diabetes — «диабет»), у которых развивалось ожирение и диабет 2-го типа.

В 1994 году группа Джеффри Фридмана из Рокфеллеровского университета (Нью-Йорк, США) методом позиционного клонирования выделила и секвенировала ген ob мыши. Он кодировал ранее неизвестный белок из 167 аминокислот, названный лептином (от греч. leptos — «тонкий», «худой»). Введение синтезированного лептина мышам с мутацией ob приводило к дозозависимому снижению массы тела и потребления пищи. В том же году рецептор лептина (LEPR) был идентифицирован и клонирован несколькими группами учёных.

Молекулярная структура и синтез

Лептин относится к семейству цитокинов с четырёхспиральной пучковой структурой. Его молекула состоит из 167 аминокислотных остатков, включая 21-аминокислотную сигнальную последовательность, которая отщепляется при секреции. Кристаллическая структура человеческого лептина (PDB: 1AX8) была определена в 1995 году. Она представляет собой четырёхспиральный пучок, характерный для длинноцепочечных цитокинов.

Основной сайт синтеза лептина — белая жировая ткань (подкожная и висцеральная). Меньшее количество продуцируется плацентой, слизистой оболочкой желудка, скелетными мышцами, гипоталамусом и клетками молочной железы. Уровень лептина в плазме крови прямо пропорционален массе жировой ткани: при ожирении его концентрация повышается, при голодании или похудении — резко падает. Синтез лептина регулируется инсулином (повышает), глюкокортикоидами (повышает) и половыми гормонами (эстрогены повышают, тестостерон снижает).

Рецептор и сигнальные пути

Рецептор лептина (LEPR, также известный как OB-R) — однопроходный трансмембранный белок, принадлежащий к семейству рецепторов цитокинов I класса. У человека описано шесть изоформ рецептора (LEPR-a, -b, -c, -d, -e, -f), образованных альтернативным сплайсингом. Основная сигнальная изоформа — LEPR-b (длинная форма), содержащая внутриклеточные домены для связывания и активации сигнальных белков JAK (Janus kinase) и STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). Другие изоформы, в частности LEPR-a и LEPR-f, участвуют в транспорте лептина через гематоэнцефалический барьер.

Взаимодействие лептина с LEPR-b активирует следующие сигнальные каскады:

• JAK2/STAT3 — основной путь, регулирующий экспрессию генов (в том числе проопиомеланокортина, POMC) в нейронах гипоталамуса.
• PI3K/AKT — путь, участвующий в регуляции мембранного потенциала нейронов.
• MAPK/ERK — путь, связанный с пролиферацией и дифференцировкой клеток.

Дефицит сигнального белка STAT3 в нейронах гипоталамуса приводит к ожирению и гиперинсулинемии у мышей, несмотря на нормальный синтез лептина.

Физиологические эффекты

Регуляция аппетита и энергетического баланса

Лептин действует на нейроны дугообразного ядра гипоталамуса (ARC), модулируя активность двух ключевых типов нейронов:

• Анорексигенные нейроны (подавляющие аппетит) — экспрессируют проопиомеланокортин (POMC) и кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт (CART). Активация этих нейронов снижает потребление пищи и повышает энергозатраты.
• Орексигенные нейроны (стимулирующие аппетит) — экспрессируют нейропептид Y (NPY) и агути-родственный пептид (AgRP). Лептин подавляет их активность, снижая чувство голода.

У здорового человека повышение уровня лептина после еды ингибирует центр голода, снижая мотивацию к приёму пищи. Падение уровня лептина при голодании, напротив, усиливает аппетит и подавляет расход энергии, что является адаптивным механизмом в условиях дефицита питательных веществ.

Метаболические эффекты

• Липолиз — активация лептином высвобождения жирных кислот из адипоцитов под влиянием β-адренергической стимуляции.
• Термогенез — стимуляция рассеивания энергии в виде тепла в бурой жировой ткани через разобщение окислительного фосфорилирования (белок UCP1).
• Углеводный обмен — повышение чувствительности печени и мышц к инсулину (независимо от снижения массы тела). Лептин снижает продукцию глюкозы печенью и увеличивает её захват мышцами.

Эндокринная функция

Лептин регулирует активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Недостаток лептина при голодании или липодистрофии (отсутствии жировой ткани) приводит к гипогонадотропному гипогонадизму: подавлению синтеза гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и снижению уровней лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. У человека в дозе, достаточной для восстановления энергетического баланса, лептин способен инициировать менструальный цикл у женщин с гипоталамической аменореей, вызванной нервной анорексией или чрезмерными физическими нагрузками.

Иммунная система

Лептин проявляет свойства провоспалительного цитокина. Он стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию ими интерлейкина-2 и интерлейкина-6, а также активность натуральных киллеров. При голодании снижение уровня лептина коррелирует с подавлением иммунного ответа. У мышей с дефицитом лептина наблюдается повышенная восприимчивость к инфекциям.

Патофизиология

Лептиновая недостаточность

Первичный дефицит лептина (мутации в гене LEP — ген лептина у человека) встречается крайне редко (менее 30 описанных семей в мире). Проявляется в раннем детстве: крайняя степень ожирения (индекс массы тела > 45 кг/м²), гиперфагия, нарушения терморегуляции, гипогонадизм. У таких пациентов заместительная терапия рекомбинантным лептином (метрелептин) приводит к быстрому снижению массы тела и нормализации эндокринных функций.

Вторичный дефицит лептина наблюдается при голодании, нервной анорексии и кахексии (раковой или инфекционной).

Лептинорезистентность

Подавляющее большинство случаев ожирения сопровождается не дефицитом, а избытком циркулирующего лептина (гиперлептинемия), но сниженной чувствительностью к его действию — лептинорезистентностью. Это явление аналогично инсулинорезистентности при сахарном диабете 2-го типа.

Механизмы лептинорезистентности включают:

• Нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер (насыщение транспортёра).
• Снижение активности JAK2/STAT3-сигнализации в гипоталамусе.
• Активация подавляющих сигналов (SOCS3 — suppressor of cytokine signaling 3, PTP1B — protein tyrosine phosphatase 1B).
• Хроническое воспаление гипоталамуса из-за высокоэнергетической диеты, приводящее к повреждению нейронов POMC.

Лептинорезистентность считается одним из центральных механизмов патогенеза ожирения и метаболического синдрома. В клинической практике попытки применения высоких доз экзогенного лептина для лечения ожирения у таких пациентов оказались неэффективными.

Клиническое значение и лекарственные препараты

Метрелептин

Рекомбинантный человеческий лептин (метрелептин, торговое название «Майалепт» (Myalept)) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2014 году для лечения осложнений дефицита лептина у пациентов с врождённой или приобретённой генерализованной липодистрофией. В Европейском союзе (ЕС) препарат одобрен для лечения тяжёлых метаболических нарушений при генерализованной липодистрофии. Применение метрелептина при нервной анорексии находится на стадии клинических испытаний.

Исследования для лечения ожирения

Из-за лептинорезистентности при классическом ожирении монотерапия лептином неэффективна. Ведутся поиски комбинированных подходов, таких как:

• Комбинация лептина с аналогами амилина (прамлинтид) — показала умеренное снижение массы тела в рамках клинических исследований II фазы.
• Аналоги лептина, модифицированные для лучшего преодоления гематоэнцефалического барьера.
• Модуляторы лептинорезистентности (ингибиторы PTP1B, антагонисты SOCS3) — все ещё на доклинических стадиях.

Интересные факты

• Открытие лептина привело к лавинообразному росту публикаций по метаболизму и ожирению: число ежегодных статей, упоминающих «лептин», превысило 2000 уже к 2000 году.
• Несмотря на название («тонкий»), при ожирении лептина в крови в несколько раз больше, чем у лиц с нормальной массой тела.
• У людей с врождённым дефицитом лептина после введения метрелептина наблюдается спонтанное снижение потребления пищи на 30–40 % и восстановление репродуктивной функции.
• Лепрекон (Leprecan) — белок, названный из-за сходства с лептином, но имеющий совершенно другую структуру и функции.

Источники

1. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994; 372(6505): 425–432.
2. Campfield L.A., Smith F.J., Guisez Y. et al. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science. 1995; 269(5224): 546–549.
3. Friedman J.M. Leptin and the regulation of body weight in mammals. Physiological Reviews. 2002; 82(3): 755–778.
4. Münzberg H., Morrison C.D. Structure, production and signaling of leptin. Metabolism. 2015; 64(1): 13–23.
5. Schwartz M.W., Seeley R.J., Campfield L.A. et al. Identification of targets of leptin action in rat hypothalamus. The Journal of Clinical Investigation. 1996; 98(5): 1101–1106.
6. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. The Lancet. 1996; 348(9021): 159–161.
7. Farooqi I.S., O’Rahilly S. 20 years of leptin: human disorders of leptin action. Journal of Endocrinology. 2014; 223(1): T63–T70.
8. Paz-Filho G., Mastronardi C.A., Licinio J. Leptin treatment: facts and expectations. Metabolism. 2015; 64(1): 146–156.
9. DePaoli A.M. 20 years of leptin: leptin in common obesity and associated disorders of metabolism. Journal of Endocrinology. 2014; 223(1): T71–T81.