Маргарет Дейхофф

Маргарет Дейхофф (англ. Margaret Dayhoff; 11 марта 1925, Филадельфия — 5 февраля 1983, Силвер-Спринг) — американский биофизик и биохимик, пионер в области применения вычислительных методов в молекулярной биологии. Внесла фундаментальный вклад в создание первых компьютерных баз данных биологических последовательностей, разработку алгоритмов их сравнения и эволюционную биоинформатику. Её работы заложили основы для современного анализа геномов и белков.

Биография

Маргарет Дейхофф родилась в Филадельфии, штат Пенсильвания. В 1945 году получила степень бакалавра по математике в Нью-Йоркском университете. В 1948 году защитила докторскую диссертацию (Ph.D.) по квантовой химии в Колумбийском университете, где изучала теоретические аспекты химических связей.

С 1960 года работала в Национальном фонде биомедицинских исследований (National Biomedical Research Foundation, NBRF) в Вашингтоне, округ Колумбия. В 1962 году совместно с Робертом Ледли и другими коллегами начала проект по созданию компьютерной базы данных последовательностей белков. В 1965 году под её редакцией был опубликован первый в мире сборник последовательностей белков — «Atlas of Protein Sequence and Structure» («Атлас последовательностей и структур белков»). Этот атлас стал предшественником современной базы данных UniProt.

В 1980 году Дейхофф была избрана президентом Американского общества биохимии и молекулярной биологии (ASBMB). Она скончалась в 1983 году от рака.

Научные достижения

Создание базы данных последовательностей

Дейхофф одной из первых осознала необходимость систематического сбора и компьютерного хранения информации о последовательностях аминокислот в белках. В 1960-е годы, когда секвенирование белков было трудоёмким и дорогим процессом, она организовала сбор данных из научной литературы, ручную проверку и ввод в компьютер. Первый «Атлас» содержал последовательности 65 белков. К 1978 году атлас включал уже более 1000 последовательностей.

Матрицы замен PAM

Главным научным вкладом Дейхофф стала разработка матриц эволюционных замен аминокислот, известных как матрицы PAM (Point Accepted Mutation — «точечные принятые мутации»). В 1978 году она и её коллеги (включая Роберта Шварца и Брюса Оркатта) опубликовали метод, позволяющий оценивать вероятность замены одной аминокислоты на другую в процессе эволюции.

Метод основан на анализе выравниваний близкородственных белков (сходство не менее 85 %). Для каждой пары аминокислот вычислялась частота замен, нормированная на частоту встречаемости аминокислот и скорость мутаций. Результатом стала серия матриц PAM (PAM1, PAM10, PAM100, PAM250 и др.), где индекс указывает на эволюционное расстояние (число замен на 100 аминокислотных остатков). Матрица PAM250, соответствующая примерно 250 заменам на 100 остатков (или 20 % идентичности), стала стандартом для сравнения отдалённо родственных белков.

Матрицы PAM стали первым количественным инструментом для эволюционного анализа последовательностей и до сих пор используются в биоинформатике (хотя их вытеснили более современные матрицы BLOSUM).

Разработка алгоритмов выравнивания

Дейхофф также участвовала в создании первых компьютерных алгоритмов для сравнения белковых последовательностей. Она разработала метод поиска гомологий путём построения оптимального глобального выравнивания, основанный на динамическом программировании. Этот подход позже был усовершенствован в алгоритмы Нидлмана — Вунша и Смита — Уотермана.

Вклад в эволюционную биологию

Используя свои методы, Дейхофф построила первые филогенетические деревья для ряда белков (например, цитохрома c, гемоглобина, миоглобина). Она показала, что степень различия последовательностей коррелирует с эволюционным расстоянием между видами, что подтвердило молекулярно-эволюционную гипотезу «молекулярных часов» (выдвинутую Лайнусом Полингом и Эмилем Цукеркандлем). Её работы стали основой для молекулярной филогенетики.

Признание и наследие

• В 1980 году избрана президентом ASBMB (первая женщина на этом посту).
• В 1983 году (посмертно) награждена медалью ASBMB за выдающийся вклад в биохимию.
• В 1994 году Международное общество вычислительной биологии (ISCB) учредило премию имени Маргарет Дейхофф за выдающиеся достижения в области биоинформатики.
• В 2014 году журнал Nature включил её в список «10 учёных, изменивших мир» (в категории «Пионеры биоинформатики»).

Критика и ограничения

Матрицы PAM, несмотря на историческую ценность, имеют ряд ограничений. Они построены на относительно небольшом наборе данных (около 70 белков) и предполагают, что процесс замен аминокислот одинаков для всех белков и всех участков последовательности. Более современные матрицы BLOSUM (разработанные в 1992 году) основаны на большем наборе данных и не требуют явного задания эволюционного расстояния, что делает их более точными для большинства практических задач.

Интересные факты

• Дейхофф была одной из первых женщин, получивших докторскую степень по квантовой химии в США.
• Она самостоятельно программировала на перфокартах для компьютера IBM 7090, который занимал целую комнату.
• Её дочь, Рут Дейхофф, также стала биоинформатиком и продолжила работу матери в области баз данных последовательностей.

Источники

• Dayhoff M.O., Schwartz R.M., Orcutt B.C. (1978) «A model of evolutionary change in proteins». In: Atlas of Protein Sequence and Structure, Vol. 5, Suppl. 3.
• Dayhoff M.O. (1965) «Atlas of Protein Sequence and Structure». National Biomedical Research Foundation.
• Smith T.F., Waterman M.S. (1981) «Identification of common molecular subsequences». Journal of Molecular Biology.
• Henikoff S., Henikoff J.G. (1992) «Amino acid substitution matrices from protein blocks». Proceedings of the National Academy of Sciences.
• Биографическая статья: Margaret O. Dayhoff (1925–1983) — National Biomedical Research Foundation.