Моноаминоксидаза

Моноаминоксидаза (МАО) — это фермент из класса оксидоредуктаз, катализирующий окислительное дезаминирование биогенных аминов и некоторых других аминосодержащих соединений. Играет ключевую роль в метаболизме нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина, адреналина) и других аминов (тирамина, фенилэтиламина, гистамина), регулируя их концентрацию в тканях, особенно в центральной нервной системе и периферических органах. Относится к флавинсодержащим ферментам, кофактором которых является флавинадениндинуклеотид (ФАД).

История открытия и изучения

Впервые активность фермента, окисляющего тирамин, была обнаружена в 1928 году английским биохимиком Мэри Харкнесс в ткани печени. В 1930-х годах Герман Блашко и другие исследователи установили, что этот фермент участвует в инактивации адреналина и норадреналина. В 1952 году Эрнст Целлер ввёл термин «моноаминоксидаза» для обозначения группы ферментов, дезаминирующих моноамины.

Интенсивное изучение МАО началось в 1950-х годах после открытия её ингибиторов (ипрониазид, ниаламид), которые проявили антидепрессивные свойства. Это привело к созданию первого класса антидепрессантов — ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО). В 1960-х годах Джонстон и другие исследователи выделили две изоформы фермента — МАО-А и МАО-Б, различающиеся по субстратной специфичности и чувствительности к ингибиторам. В 1980-х годах были клонированы гены, кодирующие обе изоформы, и определена их трёхмерная структура.

Структура и локализация

Моноаминоксидаза является мембраносвязанным белком, расположенным на внешней мембране митохондрий. Молекула фермента состоит из двух идентичных субъединиц (димер), каждая из которых содержит одну молекулу ФАД в качестве кофактора. Молекулярная масса субъединицы составляет около 60 кДа.

Фермент присутствует практически во всех тканях организма, но наибольшая активность наблюдается в печени, почках, лёгких, кишечнике и головном мозге. В центральной нервной системе МАО локализуется преимущественно в нейронах и глиальных клетках, особенно в областях, богатых моноаминергическими нейронами (чёрная субстанция, голубое пятно, стриатум, гипоталамус).

Изоформы: МАО-А и МАО-Б

У человека и млекопитающих существуют две изоформы фермента, кодируемые разными генами (MAOA и MAOB), расположенными на Х-хромосоме. Они различаются по субстратной специфичности, чувствительности к ингибиторам и распределению в тканях.

МАО-А

Субстратная специфичность: преимущественно окисляет серотонин, норадреналин, адреналин и дофамин (с меньшей аффинностью).
Ингибиторы: селективно блокируется клоргилином, моклобемидом, тобраном.
Локализация: преобладает в мозге (особенно в коре, гиппокампе, гипоталамусе), а также в печени, плаценте и кишечнике.
Физиологическая роль: регуляция уровня серотонина и норадреналина, участвует в контроле настроения, эмоций, сна и аппетита.

МАО-Б

Субстратная специфичность: преимущественно окисляет фенилэтиламин, бензиламин, дофамин (с большей аффинностью, чем МАО-А), тирамин, триптамин.
Ингибиторы: селективно блокируется селегилином, разагилином, сафинамидом.
Локализация: преобладает в мозге (особенно в базальных ганглиях, таламусе, мозжечке), а также в тромбоцитах, печени и лёгких.
Физиологическая роль: метаболизм дофамина в стриатуме, участие в регуляции двигательной активности и когнитивных функций.

Механизм катализа

Реакция, катализируемая МАО, представляет собой двухстадийный процесс окислительного дезаминирования:

Окисление амина: субстрат (R-CH₂-NH₂) окисляется до соответствующего имина (R-CH=NH) с восстановлением ФАД до ФАДН₂.
Гидролиз имина: имин спонтанно гидролизуется до альдегида (R-CHO) и аммиака (NH₃).
Реокисление ФАДН₂: восстановленный кофактор окисляется молекулярным кислородом (O₂) с образованием перекиси водорода (H₂O₂).

Общее уравнение реакции: R-CH₂-NH₂ + O₂ + H₂O → R-CHO + NH₃ + H₂O₂.

Образующийся альдегид далее метаболизируется альдегиддегидрогеназой до соответствующей кислоты, а перекись водорода разлагается каталазой или глутатионпероксидазой.

Физиологическая роль

Основная функция МАО — регуляция концентрации биогенных аминов в тканях путём их инактивации. Это критически важно для:

Нервной системы: контроль уровня нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина) в синаптической щели и внутриклеточном пространстве. Нарушение активности МАО связано с развитием депрессии, тревожных расстройств, болезни Паркинсона и других неврологических заболеваний.
Периферических тканей: метаболизм тирамина и других аминов, поступающих с пищей, предотвращает их токсическое действие (например, гипертонический криз при употреблении тирамина на фоне приёма неселективных ИМАО). В печени и кишечнике МАО участвует в детоксикации ксенобиотиков и эндогенных аминов.
Плаценты: МАО-А играет роль в защите плода от избыточного серотонина материнского организма.

Клиническое значение

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Ингибиторы МАО — класс лекарственных средств, применяемых в психиатрии и неврологии. Они блокируют активность фермента, повышая уровень моноаминов в синаптической щели.

Неселективные необратимые ИМАО (ипрониазид, ниаламид, фенелзин, транилципромин): блокируют обе изоформы. Эффективны при депрессии, особенно атипичной, но имеют много побочных эффектов (гипертонический криз при употреблении тирамина, гепатотоксичность). В настоящее время используются редко из-за необходимости строгой диеты.
Селективные необратимые ИМАО-Б (селегилин, разагилин): применяются в лечении болезни Паркинсона для замедления прогрессирования заболевания и уменьшения моторных симптомов. Не требуют строгой диеты, так как не влияют на метаболизм тирамина.
Селективные обратимые ИМАО-А (моклобемид, пирлиндол): используются при депрессии и социальной фобии. Обратимость действия снижает риск тираминового синдрома, но диета всё же рекомендуется.

Заболевания, связанные с нарушением активности МАО

Болезнь Паркинсона: снижение активности МАО-Б в стриатуме способствует накоплению токсичных метаболитов дофамина и ускорению гибели дофаминергических нейронов. Ингибиторы МАО-Б (селегилин, разагилин) используются как нейропротекторы.
Депрессия: снижение активности МАО-А в мозге приводит к повышению уровня серотонина и норадреналина, что лежит в основе антидепрессивного эффекта ИМАО.
Гипертонический криз (тираминовый синдром): возникает при употреблении продуктов, богатых тирамином (сыр, вино, квашеная капуста), на фоне приёма неселективных ИМАО. Тирамин не метаболизируется и вызывает выброс норадреналина.
Генетические нарушения: мутации в гене MAOA связаны с синдромом Бруннера (умственная отсталость, импульсивность, агрессивность), а также с предрасположенностью к антисоциальному поведению (так называемый «ген воина»).

Ингибиторы МАО в других областях

Помимо медицины, ингибиторы МАО используются в научных исследованиях для изучения роли моноаминов в поведении и нейрохимии. Некоторые природные соединения, такие как гармин (из растения Banisteriopsis caapi), содержащийся в напитке аяуаска, также являются обратимыми ингибиторами МАО-А. В пищевой промышленности ингибиторы МАО не применяются.

Интересные факты

Активность МАО в тромбоцитах человека используется как биомаркер для оценки общего уровня фермента в организме.
У некоторых животных (например, у кошек) активность МАО-А в печени ниже, чем у человека, что делает их более чувствительными к токсичности тирамина.
В 2010-х годах было показано, что МАО может участвовать в регуляции апоптоза (программируемой клеточной гибели) через образование перекиси водорода.

Источники

Блашко, Х. (1952). «Аминооксидазы». Фармакологические обзоры.
Джонстон, Дж. П. (1968). «Некоторые наблюдения за новой ингибируемой аминооксидазой в ткани мозга». Биохимическая фармакология.
Ших, Д. С., Чен, К. (1999). «Моноаминоксидаза: от генов к поведению». Ежегодный обзор нейронауки.
Бортолато, М., Чен, К., Ших, Д. С. (2008). «Нейрофармакология моноаминоксидазы». Нейрофармакология.
Разагилин (Азилект) — инструкция по медицинскому применению, 2020.
Моклобемид (Аурорикс) — инструкция по медицинскому применению, 2019.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →