Натрий-глюкозный котранспортер

Натрий-глюкозный котранспортер (SGLT, от англ. sodium-glucose linked transporter) — это семейство интегральных мембранных белков, осуществляющих вторичный активный транспорт глюкозы и других сахаров через клеточные мембраны против их градиента концентрации за счет энергии, запасенной в электрохимическом градиенте ионов натрия. Являются ключевыми переносчиками глюкозы в эпителиальных клетках почек и кишечника, а также в некоторых других тканях.

История открытия и изучения

Первые предположения о существовании механизма сопряженного транспорта глюкозы и натрия были высказаны в 1960-х годах Робертом Крейном, который предложил модель «натрий-глюкозного котранспорта» для всасывания сахаров в тонком кишечнике. В 1970-х годах Хайнц и Ульрих экспериментально подтвердили этот механизм на изолированных клетках почечных канальцев.

Молекулярная идентификация белков SGLT произошла в 1987 году, когда группа ученых под руководством Эрнеста Райта клонировала первый ген SGLT1 из кишечника кролика. В 1990-х годах был открыт второй изоформы — SGLT2, экспрессирующийся преимущественно в почках. Дальнейшие исследования выявили и другие члены семейства (SGLT3, SGLT4, SGLT5, SGLT6), обладающие различной специфичностью к субстратам и тканевой локализацией.

Структура и механизм действия

Молекулярная структура

Белки семейства SGLT относятся к классу транспортных белков, содержащих 14 трансмембранных доменов (альфа-спиралей), пронизывающих клеточную мембрану. N- и C-концы полипептидной цепи расположены на внеклеточной стороне мембраны. Молекулярная масса зрелых белков варьируется от 60 до 80 кДа в зависимости от изоформы и степени гликозилирования.

Ключевым элементом структуры является центральная пора, образованная несколькими трансмембранными доменами, которая формирует сайты связывания для ионов натрия и молекулы глюкозы. В SGLT1 имеется два сайта связывания натрия, в SGLT2 — один.

Механизм транспорта

Транспорт осуществляется по механизму вторичного активного транспорта. Движущей силой является электрохимический градиент ионов натрия, создаваемый Na+/K+-АТФазой (натрий-калиевой АТФазой), которая выкачивает натрий из клетки, поддерживая его низкую внутриклеточную концентрацию.

Процесс включает несколько этапов:

1. Связывание ионов натрия с внеклеточной стороны белка.
2. Конформационные изменения, открывающие сайт связывания глюкозы.
3. Связывание молекулы глюкозы (или другого сахара).
4. Изменение конформации белка, переносящее связанные ионы и глюкозу через мембрану.
5. Высвобождение натрия и глюкозы во внутриклеточное пространство.
6. Возвращение белка в исходное состояние.

Для SGLT1 стехиометрия транспорта составляет 2 иона натрия на 1 молекулу глюкозы, что делает процесс электротенным (перенос заряда). Для SGLT2 — 1 ион натрия на 1 молекулу глюкозы, процесс электронейтрален.

Классификация и изоформы

Семейство натрий-глюкозных котранспортеров включает несколько изоформ, кодируемых различными генами:

SGLT1

SGLT1 является основным переносчиком глюкозы и галактозы в тонком кишечнике, обеспечивая всасывание этих сахаров из пищи. В почках SGLT1 локализуется в сегменте S3 проксимальных канальцев и отвечает за реабсорбцию около 10–20% отфильтрованной глюкозы. Мутации в гене SLC5A1 приводят к развитию синдрома мальабсорбции глюкозы-галактозы — редкого наследственного заболевания, характеризующегося тяжелой диареей при употреблении этих сахаров.

SGLT2

SGLT2 является доминирующим натрий-глюкозным котранспортером в почках, отвечая за реабсорбцию 80–90% глюкозы из первичной мочи. Он локализуется в сегменте S1 проксимальных канальцев и обладает высокой транспортной способностью, но низким сродством к глюкозе. Мутации в гене SLC5A2 вызывают семейную почечную глюкозурию — доброкачественное состояние, при котором снижается реабсорбция глюкозы в почках, что приводит к ее выделению с мочой при нормальном уровне глюкозы в крови.

Физиологическая роль

Почки

В почках натрий-глюкозные котранспортеры играют ключевую роль в реабсорбции глюкозы. Ежедневно через клубочки фильтруется около 180 г глюкозы, и в норме практически вся она реабсорбируется в проксимальных канальцах. SGLT2 обеспечивает реабсорбцию основной массы глюкозы в начальном отделе, а SGLT1 дореабсорбирует оставшуюся часть в дистальном отделе проксимального канальца. При превышении почечного порога (около 10–11 ммоль/л глюкозы в крови) транспортная способность SGLT истощается, и глюкоза начинает выделяться с мочой (глюкозурия).

Кишечник

В тонком кишечнике SGLT1 расположен на апикальной мембране энтероцитов и обеспечивает всасывание глюкозы и галактозы из просвета кишечника. Этот механизм является основным для усвоения углеводов после их расщепления до моносахаридов. Нарушения функции SGLT1 приводят к синдрому мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Другие ткани

SGLT1 также экспрессируется в сердце, скелетных мышцах, легких и головном мозге, где его функция менее изучена. Предполагается, что он может участвовать в регуляции клеточного метаболизма и ответе на стресс. SGLT3, в отличие от других изоформ, не транспортирует глюкозу, а функционирует как сенсор глюкозы, участвуя в регуляции моторики кишечника и высвобождении инкретинов.

Медицинское значение

Ингибиторы SGLT2

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (глифлозины) — класс сахароснижающих препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета 2 типа. Механизм действия основан на блокаде SGLT2 в почках, что приводит к снижению реабсорбции глюкозы и ее выведению с мочой, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. К препаратам этого класса относятся дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и другие.

Помимо сахароснижающего эффекта, ингибиторы SGLT2 обладают кардио- и нефропротективными свойствами, что подтверждено крупными клиническими исследованиями (EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58, CREDENCE). Они снижают риск сердечно-сосудистой смерти, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и прогрессирования хронической болезни почек. В настоящее время они также применяются для лечения хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек независимо от наличия диабета.

Ингибиторы SGLT1

Разрабатываются ингибиторы SGLT1, которые могут быть полезны для лечения синдрома мальабсорбции глюкозы-галактозы и, возможно, для снижения постпрандиальной гипергликемии. Однако их применение ограничено из-за риска развития диареи и других желудочно-кишечных побочных эффектов.

Генетические нарушения

• Синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене SLC5A1) проявляется тяжелой водянистой диареей, обезвоживанием и метаболическим ацидозом при употреблении глюкозы или галактозы. Лечение заключается в исключении этих сахаров из рациона.
• Семейная почечная глюкозурия (аутосомно-рецессивное или доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене SLC5A2) характеризуется снижением почечного порога для глюкозы и ее выделением с мочой при нормальном уровне глюкозы в крови. Обычно протекает доброкачественно, но может приводить к полиурии и обезвоживанию.

Интересные факты

• SGLT1 является одним из наиболее изученных вторичных активных транспортеров. Его кристаллическая структура была впервые определена в 2014 году с помощью рентгеноструктурного анализа.
• SGLT3, в отличие от других изоформ, не транспортирует глюкозу, а функционирует как сенсор глюкозы, активируя нервные окончания в кишечнике и скелетных мышцах.
• Ингибиторы SGLT2, помимо сахароснижающего эффекта, способствуют снижению артериального давления, массы тела и уровня мочевой кислоты в крови.
• В некоторых исследованиях показано, что ингибиторы SGLT2 могут замедлять прогрессирование фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Источники

• Wright E. M., Loo D. D., Hirayama B. A. Biology of human sodium glucose transporters. Physiological Reviews. 2011;91(2):733-794.
• Vallon V., Thomson S. C. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibitors. Diabetologia. 2017;60(2):215-225.
• Ghezzi C., Loo D. D., Wright E. M. Physiology of renal glucose handling via SGLT1, SGLT2 and GLUT2. Diabetologia. 2018;61(10):2087-2097.
• Zinman B. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2015;373(22):2117-2128.
• Heerspink H. J. et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. New England Journal of Medicine. 2020;383(15):1436-1446.
• McMurray J. J. V. et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. New England Journal of Medicine. 2019;381(21):1995-2008.