Персевант

Персевант — это противоопухолевый лекарственный препарат (ингибитор протеинкиназ), применяемый для лечения распространённого немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с определёнными мутациями в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Препарат относится к классу ингибиторов тирозинкиназы EGFR третьего поколения, разработан для преодоления резистентности, возникающей при лечении препаратами более ранних поколений.

История разработки

Разработка персеванта (международное непатентованное наименование — осимертиниб, торговое наименование — Tagrisso) была начата компанией AstraZeneca (Великобритания) в середине 2000-х годов. Целью создания было получение селективного ингибитора мутантных форм EGFR, способного преодолевать резистентность, вызванную мутацией T790M, которая часто развивается у пациентов после лечения ингибиторами первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб).

В 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило осимертиниб для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ с мутацией T790M. В 2018 году одобрение было расширено на первую линию терапии для пациентов с делецией в 19-м экзоне или мутацией L858R в 21-м экзоне гена EGFR. В Российской Федерации препарат зарегистрирован под торговым наименованием «Персевант» (производитель — АО «Р-Фарм», Россия) и «Тагриссо» (производитель — AstraZeneca).

Фармакологические свойства

Механизм действия

Персевант является необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR. В отличие от препаратов первого поколения, которые обратимо связываются с рецептором, осимертиниб ковалентно связывается с цистеином в положении 797 АТФ-связывающего кармана киназного домена, что приводит к необратимому подавлению активности фермента. Препарат селективно ингибирует как чувствительные к ингибиторам EGFR мутации (делеция 19 экзона, L858R), так и резистентную мутацию T790M, при этом оказывая минимальное воздействие на нормальный (дикий тип) EGFR, что снижает характерные для ингибиторов EGFR побочные эффекты (кожная токсичность, диарея).

Фармакокинетика

После приёма внутрь препарат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 часов. Биодоступность составляет около 70%. Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание. Препарат метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, период полувыведения составляет около 48 часов. Выводится преимущественно с калом (около 70%) и мочой (около 30%).

Показания к применению

Персевант применяется в следующих клинических ситуациях:

• Первая линия терапии: для лечения пациентов с местно-распространённым или метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями EGFR (делеция 19 экзона или мутация L858R 21 экзона).
• Вторая линия терапии: для лечения пациентов с местно-распространённым или метастатическим НМРЛ с мутацией T790M, прогрессирующих на фоне или после терапии ингибиторами EGFR первого или второго поколения.
• Адъювантная терапия: после полного хирургического удаления опухоли у пациентов с НМРЛ стадии IB-IIIA с мутациями EGFR, для снижения риска рецидива.

Клиническая эффективность

Эффективность персеванта была подтверждена в нескольких крупных рандомизированных клинических исследованиях:

• Исследование AURA3: показало, что осимертиниб значительно улучшает выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с химиотерапией (платина + пеметрексед) у пациентов с мутацией T790M после предшествующей терапии ингибиторами EGFR. Медиана ВБП составила 10,1 месяца против 4,4 месяца.
• Исследование FLAURA: продемонстрировало превосходство осимертиниба над ингибиторами EGFR первого поколения (гефитиниб или эрлотиниб) в первой линии терапии. Медиана ВБП составила 18,9 месяца против 10,2 месяца, а медиана общей выживаемости — 38,6 месяца против 31,8 месяца.
• Исследование ADAURA: показало, что адъювантная терапия осимертинибом после хирургического лечения значительно улучшает безрецидивную выживаемость у пациентов с НМРЛ стадии IB-IIIA.

Режим дозирования

Препарат принимается внутрь один раз в сутки в дозе 80 мг (одна таблетка), независимо от приёма пищи. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. При развитии нежелательных явлений возможна временная отмена или снижение дозы до 40 мг.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота >10%) являются:

• Диарея
• Сыпь (акнеподобная, сухость кожи, зуд)
• Стоматит
• Паронихия (воспаление околоногтевого валика)
• Снижение аппетита
• Интерстициальное заболевание лёгких (редко, но потенциально серьёзно)
• Кардиотоксичность (снижение фракции выброса левого желудочка, удлинение интервала QT)

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к осимертинибу или вспомогательным веществам препарата
• Беременность и период грудного вскармливания
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью)

Особые указания

Перед началом терапии необходимо обязательное молекулярно-генетическое тестирование опухолевой ткани или плазмы крови на наличие мутаций EGFR. Препарат может вызывать интерстициальное заболевание лёгких, поэтому при появлении симптомов (кашель, одышка, лихорадка) требуется немедленная отмена и обследование. В связи с риском кардиотоксичности рекомендуется мониторинг электрокардиограммы и эхокардиографии до и во время лечения.

Лекарственное взаимодействие

Персевант метаболизируется изоферментами CYP3A4. Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой продырявленный) может снижать концентрацию осимертиниба в плазме, что приводит к уменьшению эффективности. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) могут повышать концентрацию препарата, увеличивая риск токсичности.

Производство в России

В 2020 году компания «Р-Фарм» (Россия) запустила производство осимертиниба под торговым наименованием «Персевант» на своём заводе в Ярославской области. Препарат выпускается в форме таблеток по 40 мг и 80 мг. Согласно данным Государственного реестра лекарственных средств, «Персевант» является воспроизведённым препаратом (дженериком) по отношению к оригинальному препарату «Тагриссо». Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации.

Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата «Персевант» (таблетки, покрытые плёночной оболочкой) — Государственный реестр лекарственных средств, 2021.
• Mok T.S., Wu Y.L., Ahn M.J., et al. Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2017; 376:629-640.
• Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J., et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2018; 378:113-125.
• Wu Y.L., Tsuboi M., He J., et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2020; 383:1711-1723.
• Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2023 год — Распоряжение Правительства РФ от 23.12.2022 № 4202-р.