Почти нейтральная теория

Почти нейтральная теория (англ. nearly neutral theory) — это эволюционная теория, являющаяся расширением и модификацией нейтральной теории молекулярной эволюции. Она постулирует, что значительная часть изменений в геномах организмов обусловлена фиксацией не строго нейтральных, а слабовредных мутаций, эффект от которых настолько мал, что их судьба в популяции во многом определяется случайными процессами (генетическим дрейфом), а не естественным отбором. Почти нейтральная теория была предложена японским биологом Томоко Отой в 1970-х годах как ответ на расхождения предсказаний классической нейтральной теории с эмпирическими данными, особенно в отношении корреляции между скоростью эволюции и размером популяции.

История возникновения

Предпосылки: нейтральная теория

В конце 1960-х годов Мотоо Кимура и независимо от него Кинг и Джукс сформулировали нейтральную теорию молекулярной эволюции. Согласно этой теории, подавляющее большинство мутаций на молекулярном уровне (в последовательностях ДНК и белков) являются нейтральными или почти нейтральными, и их фиксация в популяции происходит в основном за счёт случайного дрейфа генов, а не положительного отбора. Нейтральная теория хорошо объясняла постоянство скорости молекулярной эволюции (молекулярные часы) и высокий уровень полиморфизма в популяциях.

Проблемы нейтральной теории

Однако по мере накопления данных стали выявляться расхождения. Ключевым из них стала зависимость скорости эволюции от размера популяции: нейтральная теория предсказывала, что скорость фиксации нейтральных мутаций равна скорости их возникновения и не зависит от численности популяции. В то же время эмпирические наблюдения показывали, что у видов с большими эффективными размерами популяции (например, у многих беспозвоночных) скорость молекулярной эволюции в среднем ниже, чем у видов с малыми популяциями (например, у млекопитающих). Кроме того, нейтральная теория испытывала трудности с объяснением некоторых закономерностей в распределении частот аллелей.

Формулировка почти нейтральной теории

В 1973 году Томоко Оота опубликовала работу, в которой предложила модель, учитывающую мутации с очень малым, но ненулевым эффектом на приспособленность. Она назвала их «почти нейтральными» (nearly neutral). В отличие от строго нейтральных мутаций, судьба почти нейтральных мутаций зависит от размера популяции: в больших популяциях отбор эффективнее «отсеивает» слабовредные мутации, поэтому они фиксируются реже; в малых популяциях, где генетический дрейф сильнее, такие мутации могут фиксироваться с вероятностью, близкой к нейтральной. Это объясняло наблюдаемую обратную корреляцию между размером популяции и скоростью эволюции.

Основные положения

Классификация мутаций по эффекту

Почти нейтральная теория делит мутации на три основные категории по их влиянию на приспособленность (fitness):

• Вредные мутации (deleterious) — с сильным негативным эффектом (s >> 1/Ne, где s — коэффициент отбора, Ne — эффективный размер популяции). Они быстро удаляются отбором.
• Почти нейтральные мутации (nearly neutral) — с очень слабым эффектом (|s| ≈ 1/Ne). Их судьба определяется конкуренцией между отбором и дрейфом.
• Нейтральные мутации (neutral) — с эффектом, пренебрежимо малым по сравнению с дрейфом (|s| << 1/Ne). Они фиксируются случайно.
• Благоприятные мутации (advantageous) — с положительным эффектом, обычно редки и быстро фиксируются отбором, но в рамках почти нейтральной теории рассматриваются как исключение.

Роль размера популяции

Ключевой параметр — произведение Ne s. Если Ne s > 1, отбор эффективен, и мутация ведёт себя как вредная или полезная. Если Ne * s < 1, дрейф преобладает, и мутация ведёт себя как почти нейтральная. Поскольку Ne варьирует между видами на порядки, один и тот же мутационный эффект может быть «нейтральным» в малой популяции и «вредным» в большой. Это приводит к тому, что в больших популяциях фиксируется меньше слабовредных мутаций, что снижает общую скорость молекулярной эволюции.

Распределение эффектов мутаций

Почти нейтральная теория предполагает, что распределение мутаций по их эффекту на приспособленность имеет непрерывный спектр, а не дискретные категории. Большинство мутаций являются вредными (с разной степенью тяжести), меньшинство — нейтральными, и очень малая доля — благоприятными. Форма этого распределения (например, экспоненциальное или гамма-распределение) является предметом эмпирических исследований.

Отличия от нейтральной теории

Эмпирические свидетельства

Корреляция скорости эволюции и размера популяции

Одним из главных подтверждений почти нейтральной теории является наблюдение, что у видов с большим эффективным размером популяции (например, у дрозофилы, нематоды Caenorhabditis elegans, некоторых растений) скорость эволюции синонимичных замен (которые считаются нейтральными) и, особенно, несинонимичных замен (меняющих аминокислоту) ниже, чем у видов с малыми популяциями (например, у приматов, человека). Это согласуется с предсказанием о том, что в больших популяциях слабовредные несинонимичные замены отсеиваются отбором.

Анализ полиморфизма и дивергенции

Сравнение уровней внутривидового полиморфизма и межвидовой дивергенции (тест Макдоналда-Крейтмана) показывает, что в функционально важных генах наблюдается избыток редких вариантов, что указывает на действие слабого отрицательного отбора. Это характерно для почти нейтрального режима.

Эволюция некодирующих участков

Значительная часть генома эукариот (например, интроны, межгенные участки) не кодирует белки, но может содержать регуляторные элементы. Эволюция этих участков часто лучше описывается почти нейтральной моделью, чем строго нейтральной, так как многие мутации в них имеют слабый эффект на экспрессию генов.

Применение и значение

Для понимания молекулярной эволюции

Почти нейтральная теория является важным дополнением к нейтральной теории и позволяет более адекватно описывать эволюционные процессы на молекулярном уровне, особенно для функционально значимых последовательностей. Она объясняет, почему многие консервативные участки генома эволюционируют медленно, но не застывают полностью.

Для популяционной генетики

Теория подчёркивает важность размера популяции как ключевого фактора, определяющего эффективность отбора. Это имеет значение для понимания генетического груза, адаптивного потенциала и риска вымирания популяций.

Для сравнительной геномики

При сравнении геномов разных видов почти нейтральная теория помогает интерпретировать различия в скорости эволюции разных линий и выявлять участки, находящиеся под действием положительного отбора.

Критика и ограничения

Сложность проверки

Основная трудность заключается в том, что эффект почти нейтральных мутаций (s) крайне мал и его трудно измерить экспериментально или оценить по данным. Распределение эффектов мутаций остаётся предметом споров.

Влияние демографической истории

Почти нейтральная теория чувствительна к демографическим изменениям (бутылочные горлышки, экспансии). В популяциях, переживших резкое сокращение численности, даже умеренно вредные мутации могут вести себя как почти нейтральные, что искажает предсказания.

Альтернативные модели

Существуют и другие модели, объясняющие корреляцию между размером популяции и скоростью эволюции, например, модель «адаптивного дрейфа» или модели, учитывающие эпистаз и взаимодействие между локусами. Почти нейтральная теория не является единственным возможным объяснением.

Интересные факты

• Томоко Оота, создательница теории, была ученицей Мотоо Кимуры, автора нейтральной теории. Она не отвергала идеи учителя, а стремилась их уточнить и расширить.
• Термин «почти нейтральная теория» иногда используется как синоним «теории слегка вредных мутаций», хотя некоторые авторы проводят различия.
• В 2010-х годах развитие методов секвенирования нового поколения позволило получить масштабные данные по полиморфизму, которые в целом подтверждают основные предсказания почти нейтральной теории, особенно для видов с большими популяциями.