Ремдесивир

Ремдесивир — это противовирусный лекарственный препарат, относящийся к классу нуклеотидных аналогов. Он был разработан американской биотехнологической компанией Gilead Sciences для лечения инфекций, вызванных РНК-вирусами. В 2020 году, в период пандемии COVID-19, ремдесивир стал одним из первых препаратов, одобренных для экстренного применения при лечении тяжёлых форм коронавирусной инфекции. Механизм действия основан на подавлении вирусной РНК-полимеразы, что приводит к преждевременной терминации синтеза вирусной РНК.

История разработки

Разработка ремдесивира началась в конце 2000-х годов в рамках исследовательской программы Gilead Sciences, направленной на создание препаратов против РНК-вирусов. Первоначально соединение, известное как GS-5734, изучалось в качестве потенциального средства против вируса Эбола. В 2014 году, во время вспышки лихорадки Эбола в Западной Африке, ремдесивир прошёл доклинические испытания и показал активность in vitro и на животных моделях. Однако в ходе клинических испытаний на людях в 2018–2019 годах его эффективность против вируса Эбола оказалась ниже, чем у других экспериментальных препаратов (например, моноклональных антител), и разработка в этом направлении была приостановлена.

В 2020 году, с началом пандемии COVID-19, ремдесивир был перепрофилирован для лечения инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2. Лабораторные исследования показали, что препарат подавляет репликацию вируса в клеточных культурах. В мае 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение на экстренное применение ремдесивира для лечения госпитализированных пациентов с тяжёлой формой COVID-19. В октябре 2020 года FDA официально одобрило препарат под торговым названием Veklury для использования у взрослых и детей старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг.

В России ремдесивир был зарегистрирован в 2020 году под названием «Ремдесивир» и включён в рекомендации Министерства здравоохранения для лечения COVID-19. В 2021 году были одобрены дженерики, производимые отечественными фармацевтическими компаниями.

Химическая структура и механизм действия

Химическое строение

Ремдесивир (химическое название: (2S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси}фенокси}(N-{[(S)-(2-этилбутил)окси]карбонил}аланинил)фосфонат) представляет собой пролекарство. Его активный метаболит — ремдесивиртрифосфат — является аналогом аденозинтрифосфата (АТФ). Молекулярная формула: C₂₇H₃₅N₆O₈P. Молярная масса: 602,58 г/моль.

Механизм действия

После внутривенного введения ремдесивир проникает в клетки, где подвергается метаболизму с образованием активного трифосфата. Этот метаболит конкурентно связывается с активным центром РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса — фермента, необходимого для репликации вирусного генома. При включении в растущую цепь вирусной РНК ремдесивиртрифосфат вызывает преждевременную терминацию синтеза, так как его структура препятствует присоединению следующего нуклеотида. Это приводит к остановке репликации вируса. Важной особенностью является то, что препарат действует на ранних этапах жизненного цикла вируса, до того как вирусная РНК начинает активно синтезироваться.

Фармакокинетика

Ремдесивир вводится исключительно внутривенно, так как его биодоступность при пероральном приёме крайне низка. После инфузии препарат быстро распределяется в тканях. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–60 минут. Метаболизм происходит в печени и клетках крови с участием эстераз и фосфатаз. Период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет около 1 часа, однако из клеток он выводится медленнее (период полувыведения — 20–30 часов). Выведение осуществляется преимущественно почками (около 10% в неизменённом виде) и через кишечник. Препарат не является субстратом основных ферментов цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий.

Клинические исследования

Исследования при COVID-19

Наиболее масштабным клиническим испытанием ремдесивира при COVID-19 стало рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), проведённое Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) в 2020 году. В исследовании участвовали 1062 госпитализированных пациента. Результаты показали, что ремдесивир сокращал время выздоровления в среднем на 5 дней (с 15 до 10 дней) по сравнению с плацебо. Однако снижения смертности в основной группе статистически значимо не наблюдалось. Подгрупповой анализ выявил наибольшую пользу у пациентов, получавших кислородную поддержку, но не находящихся на искусственной вентиляции лёгких.

Другие исследования, включая испытание Всемирной организации здравоохранения SOLIDARITY, не подтвердили значимого влияния ремдесивира на снижение смертности. В результате в рекомендациях различных стран (например, ВОЗ) ремдесивир рассматривается как препарат с ограниченной эффективностью, рекомендованный только для определённых категорий пациентов.

Исследования при других инфекциях

Помимо COVID-19, ремдесивир изучался при лечении лихорадки Эбола, вируса Марбург, респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и коронавирусов MERS-CoV. В доклинических моделях он показал активность против этих патогенов, однако клинические испытания на людях либо не проводились, либо не подтвердили эффективность. В настоящее время ремдесивир не одобрен для лечения других вирусных инфекций, кроме COVID-19.

Применение в медицинской практике

Показания

Ремдесивир показан для лечения COVID-19 у взрослых и детей (с 12 лет и старше) с массой тела не менее 40 кг, находящихся на стационарном лечении и нуждающихся в кислородной терапии. В некоторых странах (например, в США) препарат разрешён для экстренного применения у детей младше 12 лет с массой тела от 3,5 кг.

Схема введения

Стандартный курс лечения включает:

• Начальная доза: 200 мг внутривенно капельно в первый день.
• Поддерживающая доза: 100 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 4–9 дней (общая продолжительность курса — до 10 дней).

Инфузия проводится медленно, в течение 30–120 минут. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, а также при тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью).

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты (частота более 5%) включают:

• Повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ).
• Тошноту и рвоту.
• Головную боль.
• Снижение артериального давления.
• Аллергические реакции (включая анафилаксию).

Серьёзные побочные эффекты редки, но могут включать гепатотоксичность, брадикардию и реакции гиперчувствительности. Препарат противопоказан при гиперчувствительности к любому из компонентов.

Производство и доступность

Ремдесивир производится компанией Gilead Sciences на мощностях в США и Ирландии. В 2020 году, в условиях дефицита, компания заключила лицензионные соглашения с несколькими производителями дженериков в Индии, Пакистане и других странах для расширения производства. В России дженерики ремдесивира выпускаются под торговыми названиями «Ковид-реми» и «Ремдесивир-Эдванс». Стоимость оригинального препарата в США составляла около 390 долларов за флакон (по данным на 2020 год). В России цена на дженерики регулируется государством и варьируется в зависимости от региона и аптечной сети.

Критика и ограничения

Ремдесивир подвергался критике по нескольким причинам. Во-первых, результаты клинических исследований неоднозначны: некоторые мета-анализы не подтверждают его клинически значимую пользу, особенно в снижении смертности. Во-вторых, высокая стоимость препарата и необходимость внутривенного введения ограничивают его применение в условиях ограниченных ресурсов. В-третьих, существуют опасения относительно гепатотоксичности, особенно при длительном применении. ВОЗ в 2020 году рекомендовала не использовать ремдесивир для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов, ссылаясь на недостаток доказательств эффективности. Тем не менее, в клинических рекомендациях ряда стран (США, Япония, Россия) препарат сохраняет своё место для определённых категорий пациентов.

Интересные факты

• Ремдесивир изначально разрабатывался для лечения лихорадки Эбола, но не прошёл клинические испытания из-за низкой эффективности.
• Препарат стал первым противовирусным средством, одобренным FDA для лечения COVID-19.
• В 2020 году компания Gilead Sciences заявила, что не будет преследовать производителей дженериков за нарушение патента в условиях пандемии, что позволило расширить доступ к препарату в развивающихся странах.
• Активный метаболит ремдесивира — ремдесивиртрифосфат — является аналогом аденозинтрифосфата, что объясняет его способность встраиваться в вирусную РНК.

Источники

• FDA. Veklury (remdesivir) prescribing information. 2020.
• Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. New England Journal of Medicine. 2020; 383:1813-1826.
• WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. New England Journal of Medicine. 2021; 384:497-511.
• Gilead Sciences. Clinical data on remdesivir. 2020.
• Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению COVID-19. Версия 15 (2022).