S-100

S-100 — это семейство низкомолекулярных кальцийсвязывающих белков, обнаруженных исключительно у позвоночных. Белки S-100 участвуют в регуляции множества внутриклеточных и внеклеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, воспаление и миграцию клеток. Название происходит от их растворимости в 100%-ном растворе сульфата аммония, что было впервые описано в 1965 году.

История открытия

Белки S-100 были впервые идентифицированы в 1965 году британским биохимиком Брайаном Муром (B. W. Moore) в ходе изучения белков нервной ткани крупного рогатого скота. Мур выделил фракцию белков, которая оставалась растворимой после насыщения раствора сульфатом аммония до 100%, и назвал их S-100 (от англ. soluble in 100% ammonium sulfate). Первоначально считалось, что S-100 — это единый белок, специфичный для мозга. Однако последующие исследования, особенно с развитием методов молекулярной биологии в 1980-х годах, показали, что S-100 представляет собой семейство из более чем 20 различных белков, экспрессирующихся в разных тканях.

Структура и классификация

Молекулярная структура

Белки S-100 — это димеры, состоящие из двух субъединиц (мономеров) с молекулярной массой около 10–12 кДа каждая. Каждый мономер содержит два EF-hand-мотива — спираль-петля-спираль, которые связывают ионы кальция (Ca²⁺). Один из этих мотивов (C-концевой) является каноническим и обладает высоким сродством к кальцию, а другой (N-концевой) — неканоническим, с более низким сродством.

В отсутствие кальция белки S-100 находятся в неактивной конформации. При связывании Ca²⁺ происходит конформационный сдвиг, который обнажает гидрофобные участки, позволяя S-100 взаимодействовать с белками-мишенями. Некоторые белки S-100 также могут связывать ионы цинка (Zn²⁺) и меди (Cu²⁺), что модулирует их активность.

Классификация

Семейство S-100 включает более 20 членов, обозначаемых как S100A1, S100A2, S100B и т.д. Гены большинства белков S-100 расположены в кластере на хромосоме 1q21 у человека. Основные представители:

• S100B — основной белок, экспрессирующийся в глиальных клетках и меланоцитах. Широко используется как биомаркер повреждения мозга.
• S100A1 — преимущественно в сердечной мышце, участвует в регуляции сократимости.
• S100A8 (кальгранулин A) и S100A9 (кальгранулин B) — образуют гетеродимер (кальпротектин), экспрессируются в нейтрофилах и макрофагах, играют ключевую роль в воспалении.
• S100A4 — ассоциирован с метастазированием рака.
• S100A12 — также известен как кальгранулин C, участвует в воспалительных процессах.

По локализации и функции белки S-100 делят на внутриклеточные и внеклеточные. Внутриклеточные S-100 регулируют метаболизм, клеточный цикл и подвижность. Внеклеточные S-100 (например, S100B, S100A8/A9) действуют как сигнальные молекулы, связываясь с рецепторами (например, RAGE — рецептор конечных продуктов гликирования).

Функции

Внутриклеточные функции

Внутри клетки белки S-100 выступают в роли кальций-зависимых регуляторов. Они модулируют активность ферментов (например, протеинкиназ), факторов транскрипции (p53), цитоскелетных белков (тубулин, актин) и ионных каналов. Основные процессы:

• Регуляция клеточного цикла и пролиферации: S100A4, S100B и S100A6 влияют на активность опухолевого супрессора p53, что может как подавлять, так и стимулировать рост клеток.
• Апоптоз: S100A8/A9 могут индуцировать апоптоз в нейтрофилах, а S100B — защищать клетки от апоптоза.
• Подвижность и миграция: S100A4 активирует метастазирование, взаимодействуя с белками цитоскелета.
• Кальциевый гомеостаз: S100A1 участвует в регуляции сократимости миокарда, связываясь с рианодиновыми рецепторами.

Внеклеточные функции

При повреждении клеток или в результате активной секреции белки S-100 попадают во внеклеточное пространство. Там они действуют как алармины — сигналы опасности, активирующие врожденный иммунитет. Основной рецептор — RAGE, а также Toll-подобные рецепторы (TLR4). Внеклеточные S-100:

• Воспаление: S100A8, S100A9 и S100A12 — мощные хемоаттрактанты для лейкоцитов, стимулируют выработку провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α).
• Нейровоспаление: S100B в высоких концентрациях токсичен для нейронов, активирует микроглию.
• Ангиогенез: S100A4 и S100B стимулируют рост сосудов.

Клиническое значение

Биомаркеры

Белки S-100 широко используются в клинической диагностике:

• S100B — стандартный биомаркер повреждения мозга. Повышение уровня S100B в крови или спинномозговой жидкости наблюдается при черепно-мозговой травме, инсульте, субарахноидальном кровоизлиянии, нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельдта-Якоба). Также S100B используется для оценки риска метастазирования меланомы.
• Кальпротектин (S100A8/A9) — маркер воспаления кишечника, применяется для диагностики и мониторинга воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Уровень кальпротектина в кале коррелирует с активностью заболевания.
• S100A12 — перспективный маркер системных воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Роль в заболеваниях

• Рак: Многие белки S-100 (S100A4, S100B, S100A7) участвуют в онкогенезе. S100A4 стимулирует метастазирование, S100B ингибирует p53, способствуя выживанию раковых клеток. Повышенная экспрессия S100A4 коррелирует с плохим прогнозом при раке молочной железы, легких и колоректальном раке.
• Нейродегенеративные заболевания: Хроническое повышение S100B в мозге связано с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и боковым амиотрофическим склерозом.
• Воспалительные и аутоиммунные заболевания: S100A8/A9 и S100A12 вовлечены в патогенез ревматоидного артрита, псориаза, атеросклероза и сепсиса.
• Сердечно-сосудистые заболевания: S100A1 — потенциальная мишень для терапии сердечной недостаточности. Снижение уровня S100A1 в миокарде наблюдается при кардиомиопатии.

Терапевтические подходы

Разрабатываются ингибиторы взаимодействия S-100 с RAGE (например, пептидные антагонисты) для лечения воспалительных и онкологических заболеваний. Также изучается возможность использования S100B в качестве мишени для терапии меланомы и глиомы.

Диагностические методы

Уровни белков S-100 определяют в сыворотке крови, спинномозговой жидкости, моче или кале с помощью иммуноферментного анализа (ELISA), иммунохемилюминесценции или масс-спектрометрии. Для S100B разработаны коммерческие тест-системы, одобренные для клинического применения. В России определение S100B используется в нейрохирургии и неврологии, а кальпротектина — в гастроэнтерологии.

Интересные факты

• Белки S-100 являются одними из наиболее консервативных среди позвоночных, что указывает на их фундаментальную роль в клеточной физиологии.
• S100B — один из немногих белков, который может быть обнаружен в крови при минимальном повреждении мозга, что делает его «золотым стандартом» для легкой черепно-мозговой травмы.
• Кальпротектин (S100A8/A9) составляет до 60% цитозольных белков нейтрофилов.
• Внеклеточные S-100 часто называют «DAMPs» (Damage-Associated Molecular Patterns) — молекулярными паттернами, ассоциированными с повреждением.

Источники

• Moore B. W. «A soluble protein characteristic of the nervous system». Biochemical and Biophysical Research Communications, 1965.
• Donato R. «S100: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles». The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2001.
• Heizmann C. W., Fritz G., Schäfer B. W. «S100 proteins: structure, functions and pathology». Frontiers in Bioscience, 2002.
• Leclerc E., Vetter S. W. «The role of S100 proteins and their receptor RAGE in human diseases». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2012.
• Bresnick A. R., Weber D. J., Zimmer D. B. «S100 proteins in cancer». Nature Reviews Cancer, 2015.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника (Россия, 2020).