Селенопротеин P

Селенопротеин P (англ. Selenoprotein P, SELENOP, SeP) — это внеклеточный гликопротеин плазмы крови, содержащий множественные остатки селеноцистеина, который является основной транспортной формой селена в организме и одновременно выполняет функцию антиоксидантной защиты. Относится к семейству селенопротеинов, в состав которых входит микроэлемент селен в виде селеноцистеина (21-й протеиногенной аминокислоты). Селенопротеин P синтезируется преимущественно в печени и секретируется в кровоток, откуда доставляет селен к тканям, особенно к головному мозгу, яичкам и почкам.

История открытия

Селенопротеин P был впервые идентифицирован в 1973 году американскими исследователями Р. Бурком и Р. Хиллом при изучении белков плазмы крови крыс, меченных радиоактивным селеном-75. Однако его молекулярная структура и функции оставались неясными до 1990-х годов. В 1993 году японская группа под руководством К. Такахаси впервые секвенировала ген SELENOP человека и установила, что белок содержит 10 остатков селеноцистеина — уникальное количество для эукариотических белков. В последующие десятилетия были выяснены механизмы синтеза, транспорта и антиоксидантного действия селенопротеина P, а также его связь с различными заболеваниями.

Структура и свойства

Молекулярная характеристика

Селенопротеин P человека кодируется геном SELENOP, расположенным на коротком плече 5-й хромосомы (5p12). Зрелый белок состоит из 361 аминокислотного остатка и имеет молекулярную массу около 43 кДа. Отличительная особенность — наличие 10—12 остатков селеноцистеина (Sec, U), закодированных кодоном UGA, который в обычных условиях является стоп-кодоном. Вставка селеноцистеина обеспечивается специальной вторичной структурой мРНК — SECIS-элементом (Selenocysteine Insertion Sequence), расположенным в 3'-нетранслируемой области.

Доменная организация

В структуре селенопротеина P выделяют два основных функциональных домена:

• N-концевой домен (1-240 аминокислоты) — содержит один остаток селеноцистеина в положении 41 и обладает ферментативной активностью глутатионпероксидазы, то есть способен восстанавливать перекиси.
• C-концевой домен (241-361 аминокислоты) — содержит 9 остатков селеноцистеина и отвечает за транспорт селена. Этот домен богат гистидином и лизином, что обеспечивает связывание с рецепторами на поверхности клеток-мишеней.

Изоформы

В плазме крови присутствуют две основные изоформы селенопротеина P:

• Полноразмерная форма (SeP1) — содержит все 10 селеноцистеиновых остатков, молекулярная масса 43 кДа.
• Укороченная форма (SeP2) — образуется в результате протеолитического расщепления C-концевого домена, содержит 1-2 остатка селеноцистеина, молекулярная масса около 25 кДа. Соотношение изоформ варьирует в зависимости от обеспеченности организма селеном.

Функции

Транспорт селена

Основная функция селенопротеина P — транспорт селена от печени, где происходит его метаболическая активация, к периферическим тканям. Селенопротеин P связывается с рецепторами на поверхности клеток-мишеней, в первую очередь с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP1, также известным как LRP8 или аполипопротеин E рецептор 2). После связывания комплекс интернализуется, и селен высвобождается для синтеза других селенопротеинов, таких как глутатионпероксидазы (GPx1-4) и тиоредоксинредуктазы (TXNRD1-3).

Антиоксидантная защита

Селенопротеин P обладает собственной глутатионпероксидазной активностью, то есть способен восстанавливать гидроперекиси липидов и перекись водорода, используя глутатион в качестве кофактора. Это свойство особенно важно в плазме крови и межклеточном пространстве, где другие антиоксидантные ферменты представлены слабо. Кроме того, селенопротеин P защищает эндотелий сосудов от окислительного повреждения, ингибируя окисление липопротеинов низкой плотности.

Роль в развитии нервной системы

Селенопротеин P критически важен для поддержания функции головного мозга. Он обеспечивает поступление селена через гематоэнцефалический барьер, связываясь с рецептором LRP1 на эндотелиальных клетках. Внутри мозга селен используется для синтеза селенопротеинов, необходимых для защиты нейронов от окислительного стресса, в частности GPx4, которая предотвращает ферроптоз — форму регулируемой гибели клеток, связанную с перекисным окислением липидов. У мышей с нокаутом гена SELENOP наблюдается тяжелая неврологическая патология, включая атаксию и судороги.

Репродуктивная функция

В яичках селенопротеин P обеспечивает доставку селена для синтеза селенопротеинов, необходимых для сперматогенеза. Дефицит селенопротеина P приводит к снижению подвижности сперматозоидов, нарушению их морфологии и мужскому бесплодию. У самок селенопротеин P участвует в поддержании функции яичников и нормальном течении беременности.

Метаболизм и регуляция

Синтез и секреция

Синтез селенопротеина P происходит преимущественно в гепатоцитах печени, хотя в меньших количествах он экспрессируется в почках, легких, сердце и скелетных мышцах. Регуляция синтеза зависит от доступности селена: при низком уровне селена в рационе экспрессия гена SELENOP снижается, что приводит к уменьшению концентрации белка в плазме. При достаточном поступлении селена синтез увеличивается, и белок накапливается в плазме.

Клиренс и деградация

Период полужизни селенопротеина P в плазме составляет около 12-24 часов. Удаление из кровотока происходит путем рецептор-опосредованного эндоцитоза, в основном через LRP1 в печени, почках и мозге. После интернализации белок расщепляется в лизосомах, а освободившийся селен используется для синтеза других селенопротеинов или выводится с мочой.

Регуляция рецепторами

Экспрессия рецептора LRP1 на поверхности клеток-мишеней также регулируется: при дефиците селена количество рецепторов увеличивается, что усиливает захват селенопротеина P. В условиях избытка селена, напротив, экспрессия LRP1 снижается, предотвращая токсическое накопление селена.

Клиническое значение

Селенопротеин P как маркер статуса селена

Концентрация селенопротеина P в плазме крови является одним из наиболее информативных биомаркеров обеспеченности организма селеном. В отличие от общей концентрации селена в плазме, уровень селенопротеина P отражает функциональный статус селена, то есть его доступность для синтеза биологически активных форм. Референсные значения: у здоровых взрослых с нормальным потреблением селена (55-70 мкг/сут) концентрация селенопротеина P составляет 4-6 мг/л. При дефиците селена (<30 мкг/сут) уровень падает ниже 2 мг/л.

Связь с заболеваниями

• Сердечно-сосудистые заболевания: низкий уровень селенопротеина P ассоциирован с повышенным риском атеросклероза, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Это связано с ослаблением антиоксидантной защиты эндотелия.
• Нейродегенеративные заболевания: при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона уровень селенопротеина P в плазме может быть снижен, что указывает на нарушение доставки селена в мозг. В экспериментальных моделях повышение экспрессии селенопротеина P защищает нейроны от гибели.
• Сахарный диабет 2 типа: некоторые исследования показывают, что у пациентов с диабетом уровень селенопротеина P повышен, что может быть связано с инсулинорезистентностью. Предполагается, что избыток селена может нарушать передачу сигналов инсулина.
• Рак: роль селенопротеина P в онкогенезе неоднозначна. С одной стороны, его антиоксидантные свойства могут защищать клетки от повреждения ДНК и снижать риск рака. С другой стороны, в некоторых опухолях (например, рак предстательной железы) экспрессия селенопротеина P повышена, что может способствовать выживанию раковых клеток.

Наследственные нарушения

Мутации в гене SELENOP приводят к редкому аутосомно-рецессивному заболеванию — дефициту селенопротеина P. Клинические проявления включают задержку развития, мышечную слабость, атаксию, судороги, а также бесплодие у мужчин. Лечение заключается в пожизненном приеме высоких доз селена (до 200-400 мкг/сут), что частично восстанавливает функции, но не устраняет неврологические симптомы полностью.

Исследования и перспективы

Селенопротеин P и COVID-19

В 2020-2021 годах ряд исследований показал, что низкий уровень селенопротеина P в плазме ассоциирован с тяжелым течением COVID-19. Это связывают с ослаблением антиоксидантной защиты и повышенным окислительным стрессом при инфекции SARS-CoV-2. Ведется изучение возможности использования селенопротеина P в качестве прогностического маркера.

Терапевтические подходы

Разрабатываются стратегии повышения уровня селенопротеина P при заболеваниях, связанных с его дефицитом. В частности, изучается применение селенсодержащих препаратов (селенометионин, селенит натрия) для стимуляции синтеза селенопротеина P. В экспериментальных моделях показано, что введение рекомбинантного селенопротеина P защищает клетки мозга от окислительного повреждения.

Генетические исследования

Полиморфизмы в гене SELENOP (например, rs3877899, rs7579) ассоциированы с изменением уровня селенопротеина P в плазме и риском развития некоторых заболеваний. Изучение этих вариантов может помочь в разработке персонализированных рекомендаций по потреблению селена.

Интересные факты

• Селенопротеин P — единственный известный белок позвоночных, содержащий более одного остатка селеноцистеина. У человека их 10, у мышей — 12.
• В условиях дефицита селена организм отдает приоритет синтезу селенопротеина P перед другими селенопротеинами, что обеспечивает сохранение транспортной функции.
• Селенопротеин P способен связывать ионы тяжелых металлов (ртуть, кадмий), что может играть роль в детоксикации организма.

Источники

• Burk R.F., Hill K.E. Selenoprotein P: an extracellular protein with unique physical characteristics and a role in selenium homeostasis. Annual Review of Nutrition, 2005, 25: 215-235.
• Steinbrenner H., Sies H. Selenium homeostasis and antioxidant selenoproteins in brain: implications for disorders in the central nervous system. Archives of Biochemistry and Biophysics, 2013, 536(2): 152-157.
• Rayman M.P. Selenium and human health. The Lancet, 2012, 379(9822): 1256-1268.
• Kurokawa S., Berry M.J. Selenium. Role of the essential metalloid in health. Metallomics in Biology, 2013, 11: 499-534.
• Schomburg L. Selenoprotein P – Selenium transport protein with enzymatic and signaling functions. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 2018, 1862(11): 2443-2450.