Toll-подобные рецепторы

Toll-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptors, TLR) — это семейство трансмембранных белков, относящихся к классу паттерн-распознающих рецепторов (PRR) врождённой иммунной системы. Они играют ключевую роль в распознавании консервативных молекулярных структур, характерных для патогенов (патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, PAMP), а также молекул, выделяющихся при повреждении собственных клеток (damage-associated molecular patterns, DAMP). Активация Toll-подобных рецепторов запускает каскад сигнальных путей, приводящих к развитию воспалительного ответа и индукции адаптивного иммунитета.

История открытия

Название рецепторов происходит от гена Toll, обнаруженного в 1985 году немецким биологом Кристианом Нюсляйном-Фольхардом у плодовой мушки Drosophila melanogaster. Изначально было установлено, что этот ген отвечает за формирование дорсовентральной оси эмбриона. В 1996 году французские учёные Жюль Хоффман и Бруно Леметр показали, что мутации в гене Toll делают мушек восприимчивыми к грибковым инфекциям, что впервые указало на роль этого белка в иммунитете беспозвоночных.

В 1997 году группа американского иммунолога Руслана Меджитова и Чарльза Джейнуэя обнаружила у человека гомолог дрозофилиного Toll, названный Toll-подобным рецептором 4 (TLR4). В 1998 году было доказано, что TLR4 является рецептором для липополисахарида (ЛПС) — компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий. За открытие механизмов активации врождённого иммунитета через Toll-подобные рецепторы Жюль Хоффман и Руслан Меджитов (совместно с Брюсом Бётлером, изучавшим другие аспекты) были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 2011 году.

Классификация и локализация

У млекопитающих, включая человека, идентифицировано 10 функциональных TLR (TLR1 — TLR10). У мышей обнаружено 12 типов (TLR1 — TLR9, TLR11 — TLR13). По локализации в клетке рецепторы делятся на две основные группы:

• Поверхностные TLR: экспрессируются на плазматической мембране. Распознают компоненты внешней среды, в первую очередь бактериальные и грибковые структуры. К этой группе относятся TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10.
• Эндосомальные TLR: находятся на мембранах внутриклеточных органелл (эндосом, лизосом, эндоплазматического ретикулума). Распознают нуклеиновые кислоты вирусов и бактерий, проникших внутрь клетки. К этой группе относятся TLR3, TLR7, TLR8, TLR9.

Лиганды Toll-подобных рецепторов

Каждый TLR распознаёт определённый набор молекулярных паттернов. Основные типы и их лиганды представлены в таблице:

Структура и механизм активации

Toll-подобные рецепторы являются интегральными мембранными белками I типа. Их молекула состоит из трёх основных доменов:

1. Внеклеточный (N-концевой) домен: содержит лейцин-богатые повторы (LRR, leucine-rich repeats). Этот домен отвечает за узнавание и связывание лиганда. Форма LRR-домена напоминает подкову или кольцо.
2. Трансмембранный домен: альфа-спираль, фиксирующая рецептор в мембране.
3. Цитоплазматический (C-концевой) домен: гомологичен домену рецептора интерлейкина-1 (IL-1R) и называется TIR-доменом (Toll/IL-1 receptor domain). Этот домен является сигнальным и необходим для передачи сигнала внутрь клетки.

Механизм активации включает следующие этапы:

• Лиганд (например, ЛПС) связывается с внеклеточным доменом TLR.
• Происходит димеризация рецептора (образование гомо- или гетеродимера). Например, TLR2 образует функциональные комплексы с TLR1 или TLR6.
• Сближение TIR-доменов двух молекул TLR приводит к рекрутированию адаптерных белков (MyD88, TRIF, TIRAP, TRAM) к цитоплазматической стороне мембраны.

Сигнальные пути

В зависимости от используемого адаптерного белка, выделяют два основных сигнальных пути:

MyD88-зависимый путь

Этот путь является основным для всех TLR, кроме TLR3. Адаптерный белок MyD88 (myeloid differentiation primary response 88) активирует киназы семейства IRAK (IRAK1, IRAK4). Каскад фосфорилирования приводит к активации фактора транскрипции NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). NF-κB стимулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1, интерлейкина-6) и хемокинов.

TRIF-зависимый путь

Этот путь характерен для TLR3 и, в меньшей степени, для TLR4. Адаптерный белок TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β) активирует факторы транскрипции IRF3 (interferon regulatory factor 3) и NF-κB. IRF3 стимулирует продукцию интерферонов I типа (IFN-α и IFN-β), которые играют центральную роль в противовирусном иммунитете.

Роль в иммунной системе

Toll-подобные рецепторы являются первым рубежом иммунной защиты. Их основная функция — быстрое обнаружение вторжения патогенов и инициирование воспалительной реакции. Активация TLR на дендритных клетках и макрофагах приводит к их созреванию, презентации антигенов и выработке цитокинов, что необходимо для запуска адаптивного (приобретённого) иммунитета. Таким образом, TLR выполняют роль моста между врождённым и адаптивным иммунитетом.

Клиническое значение и патологии

Нарушение работы Toll-подобных рецепторов связано с широким спектром заболеваний:

• Инфекционные болезни: Мутации в генах TLR (например, TLR3, TLR7, TLR8) повышают восприимчивость к вирусным инфекциям (герпес, грипп, ВИЧ). Дефицит TLR4 связан с повышенной чувствительностью к грамотрицательным инфекциям.
• Аутоиммунные заболевания: Избыточная или неадекватная активация TLR может способствовать развитию системной красной волчанки (через TLR7, TLR9), ревматоидного артрита и псориаза.
• Хронические воспалительные заболевания: Активация TLR микробиотой кишечника играет роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).
• Сепсис: Чрезмерная активация TLR4 липополисахаридом бактерий является ключевым звеном в развитии септического шока.
• Атеросклероз: TLR2 и TLR4 участвуют в воспалительной реакции, связанной с отложением холестерина в сосудистой стенке.
• Онкология: TLR могут оказывать как противоопухолевое, так и проопухолевое действие в зависимости от типа рака и микроокружения.

Терапевтические подходы

Toll-подобные рецепторы рассматриваются как перспективные мишени для фармакотерапии. Разрабатываются два основных класса препаратов:

• Агонисты TLR: стимулируют иммунный ответ. Применяются в качестве адъювантов в вакцинах (например, агонист TLR4 — монофосфорил-липид А входит в состав вакцины против вируса папилломы человека). Агонист TLR7 (имиквимод) используется для лечения генитальных бородавок и базально-клеточного рака кожи. Агонисты TLR9 (CpG-олигонуклеотиды) исследуются в качестве иммунотерапии рака.
• Антагонисты TLR: подавляют чрезмерное воспаление. Разрабатываются для лечения сепсиса, аутоиммунных заболеваний (например, антагонисты TLR7/8 при волчанке) и хронических воспалительных процессов. Однако на данный момент ни один антагонист TLR не одобрен для клинического применения.

Интересные факты

• Название «Toll» происходит от немецкого сленгового слова, означающего «круто» или «здорово», которое часто использовал Кристиан Нюсляйн-Фольхард, комментируя фенотип мутантных мушек.
• TLR4 является единственным рецептором, который может использовать оба основных сигнальных пути (MyD88-зависимый и TRIF-зависимый) для полноценного ответа на ЛПС.
• У растений также существуют белки, гомологичные TLR, которые участвуют в распознавании патогенов, что указывает на древнее эволюционное происхождение этой системы иммунитета.

Источники

1. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nature Reviews Immunology. 2001.
2. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nature Reviews Immunology. 2004.
3. O'Neill L.A., Golenbock D., Bowie A.G. The history of Toll-like receptors — redefining innate immunity. Nature Reviews Immunology. 2013.
4. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nature Immunology. 2010.
5. Janeway C.A., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual Review of Immunology. 2002.
6. Beutler B. Inferences, questions and possibilities in Toll-like receptor signalling. Nature. 2004.