Цитокины

Цитокины — это обширная группа небольших белковых молекул, которые служат ключевыми сигнальными веществами (медиаторами) межклеточного взаимодействия. Они регулируют широкий спектр физиологических и патологических процессов в организме, включая иммунный ответ, воспаление, кроветворение, рост и дифференцировку клеток, а также заживление ран. В отличие от гормонов, которые вырабатываются специализированными железами и действуют дистанционно, цитокины синтезируются множеством типов клеток (преимущественно клетками иммунной системы) и действуют преимущественно локально — аутокринно (на саму производящую клетку) или паракринно (на соседние клетки).

История открытия

Первые исследования цитокинов начались в середине XX века. В 1957 году британские вирусологи Алик Айзекс и Жан Линденманн открыли интерфероны — белки, подавляющие размножение вирусов. В 1960-х годах были идентифицированы факторы роста и дифференцировки лимфоцитов, получившие общее название «лимфокины». В 1970-х годах был открыт фактор некроза опухоли (ФНО), а в 1980-х — интерлейкины (IL-1, IL-2 и другие). Термин «цитокин» (от греч. kytos — клетка и kinesis — движение) был предложен в 1974 году Стэнли Коэном для обозначения растворимых медиаторов, выделяемых клетками.

Ключевым этапом стало развитие методов генной инженерии в 1980-х годах, позволившее получать рекомбинантные цитокины в промышленных масштабах. Это открыло путь к их клиническому применению, например, интерферона альфа для лечения гепатита С и некоторых форм лейкозов, а также эритропоэтина для стимуляции эритропоэза.

Классификация цитокинов

Цитокины классифицируют по нескольким признакам: структуре, функции, типу рецепторов и клеточному источнику. Наиболее распространена функциональная классификация, хотя она условна, так как многие цитокины обладают плейотропностью (множественностью эффектов) и могут проявлять разные свойства в зависимости от контекста.

По структуре и рецепторам

Выделяют несколько семейств цитокинов, объединённых общностью трёхмерной структуры и типом рецепторов, с которыми они связываются:

• Семейство интерлейкина-1 (IL-1): включает IL-1α, IL-1β, антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra). Играют ключевую роль в воспалении.
• Семейство фактора некроза опухоли (TNF): включает TNF-α, лимфотоксин-α (TNF-β), лиганд CD40 и другие. Участвуют в апоптозе, воспалении и иммунной регуляции.
• Семейство интерлейкина-6 (IL-6): включает IL-6, IL-11, онкостатин M. Важны для острофазового ответа и гемопоэза.
• Семейство хемокинов: малые цитокины, регулирующие хемотаксис (направленное движение) лейкоцитов.
• Семейство интерферонов (IFN): включают IFN-α, IFN-β (тип I) и IFN-γ (тип II). Обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью.
• Семейство факторов роста (колониестимулирующие факторы, CSF): стимулируют рост и дифференцировку клеток-предшественников костного мозга (например, G-CSF, GM-CSF).
• Семейство трансформирующего фактора роста бета (TGF-β): включает TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3. Оказывает преимущественно иммуносупрессивное действие.

По функции

Механизм действия

Цитокины действуют через связывание со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Рецепторы цитокинов относятся к нескольким суперсемействам, включая рецепторы, ассоциированные с тирозинкиназами (например, рецепторы к факторам роста), и рецепторы, связанные с G-белками (хемокиновые рецепторы). После связывания лиганда запускается внутриклеточный каскад сигнальных путей, наиболее известным из которых является путь JAK-STAT (Janus kinase — Signal Transducer and Activator of Transcription). Активация этого пути приводит к изменению экспрессии генов, что определяет биологический ответ клетки — от пролиферации до апоптоза.

Выделяют три основных типа действия цитокинов:

• Аутокринное: цитокин действует на ту же клетку, которая его секретирует.
• Паракринное: цитокин действует на соседние клетки на небольшом расстоянии.
• Эндокринное: цитокин (например, IL-6, эритропоэтин) поступает в кровоток и оказывает системное действие на отдалённые органы.

Биологические функции

Цитокины участвуют практически во всех физиологических и патологических процессах. Их основные функции включают:

• Регуляция врождённого иммунитета: провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-α, хемокины) и интерфероны I типа (IFN-α, IFN-β) обеспечивают быстрый ответ на инфекцию, активируя макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры.
• Регуляция адаптивного иммунитета: цитокины, такие как IL-2, IL-4, IL-12, IFN-γ, направляют дифференцировку Т-хелперов (Th1, Th2, Th17, Treg) и В-лимфоцитов, определяя тип иммунного ответа (клеточный или гуморальный).
• Воспаление: цитокины являются главными медиаторами воспаления, вызывая расширение сосудов, повышение проницаемости капилляров, привлечение лейкоцитов и синтез белков острой фазы в печени.
• Кроветворение (гемопоэз): колониестимулирующие факторы (G-CSF, GM-CSF) и эритропоэтин (EPO) регулируют пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток костного мозга.
• Рост и репарация тканей: TGF-β, факторы роста фибробластов (FGF) и эпидермальный фактор роста (EGF) стимулируют заживление ран и регенерацию.
• Апоптоз: TNF-α и лиганд Fas (FasL) могут индуцировать программируемую клеточную гибель.

Роль в патологии

Дисбаланс продукции цитокинов лежит в основе многих заболеваний. Чрезмерная и неконтролируемая выработка провоспалительных цитокинов приводит к развитию цитокинового шторма — системной воспалительной реакции, опасной для жизни. Это состояние наблюдается при сепсисе, тяжёлых формах гриппа, COVID-19, а также при некоторых видах иммунотерапии (например, терапия CAR-T-клетками).

Хроническое повышение уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6) связано с развитием аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориаз. Дефицит или избыток определённых цитокинов может приводить к иммунодефицитам, аллергическим реакциям и нарушениям кроветворения.

Клиническое применение

Цитокины и их антагонисты широко используются в медицине. Основные направления применения:

• Иммунотерапия онкологических заболеваний: рекомбинантные интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-альфа (IFN-α) применяются для лечения меланомы, почечно-клеточного рака, некоторых лейкозов. Ингибиторы контрольных точек иммунитета (антитела к PD-1, CTLA-4) блокируют действие иммуносупрессорных цитокинов.
• Лечение аутоиммунных заболеваний: моноклональные антитела, блокирующие провоспалительные цитокины (ингибиторы TNF-α — инфликсимаб, адалимумаб; ингибиторы IL-6 — тоцилизумаб; ингибиторы IL-1 — анакинра), являются стандартом терапии ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза и других заболеваний.
• Стимуляция гемопоэза: эритропоэтин (EPO) применяется при анемии, G-CSF (филграстим) — для мобилизации стволовых клеток и ускорения восстановления костного мозга после химиотерапии.
• Противовирусная терапия: интерфероны (IFN-α, IFN-β) используются для лечения гепатита B и C, рассеянного склероза.
• Лечение цитокинового шторма: антагонисты рецепторов IL-6 (тоцилизумаб) и IL-1 (анакинра) применяются при тяжёлых формах COVID-19 и других системных воспалительных синдромах.

Источники

1. Аббас А.К., Лихтман А.Х., Пиллаи Ш. «Основы иммунологии: функции и нарушения иммунной системы». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
2. Ярилин А.А. «Иммунология». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
3. Dinarello C.A. «Historical insights into cytokines». European Journal of Immunology, 2007, 37(S1): S34-S45.
4. Mantovani A., Dinarello C.A., Ghezzi P. «Cytokines and chemokines». The New England Journal of Medicine, 2019, 380(10): 981-983.
5. Fajgenbaum D.C., June C.H. «Cytokine storm». The New England Journal of Medicine, 2020, 383(23): 2255-2273.
6. «Руководство по клинической иммунологии и аллергологии» под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.