Эритропоэтин

Эритропоэтин (ЭПО) — это гликопротеиновый гормон, который регулирует эритропоэз, то есть процесс образования эритроцитов в красном костном мозге. Основной функцией эритропоэтина является поддержание концентрации гемоглобина в крови на уровне, достаточном для обеспечения тканей кислородом. Выработка гормона стимулируется гипоксией (кислородным голоданием) и подавляется при нормальном или повышенном содержании кислорода. У человека эритропоэтин кодируется геном EPO, расположенным на 7-й хромосоме.

История открытия

Гипотеза о существовании гуморального фактора, стимулирующего образование красных кровяных клеток, была впервые выдвинута в 1906 году французским физиологом Полем Карно и его ассистентом Клотильдой Дефландр. Они обнаружили, что введение плазмы крови анемичных животных здоровым особям вызывает у последних увеличение числа эритроцитов. Однако выделить и идентифицировать вещество тогда не удалось.

Термин «эритропоэтин» был предложен в 1948 году канадским исследователем Евой Бонсдорф, которая изучала механизмы эритропоэза. В 1950-х годах американский физиолог Аллан Дж. Эрслев доказал, что основным местом продукции ЭПО являются почки. В 1977 году японско-американский биохимик Такаши Мияке впервые выделил очищенный эритропоэтин из мочи пациентов с апластической анемией.

Прорыв в изучении и применении гормона произошёл в 1983 году, когда учёные из компании Amgen (США) под руководством Фу-Куэна Лина клонировали ген EPO и наладили производство рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО). В 1989 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило первый препарат на основе рчЭПО — эпоэтин альфа, предназначенный для лечения анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Физиология и механизм действия

Биосинтез и регуляция

У взрослых людей около 90 % эритропоэтина синтезируется в почках, а именно в перитубулярных интерстициальных клетках коркового слоя. Оставшиеся 10 % производятся в печени (гепатоцитами) и, в меньшей степени, в головном мозге, селезёнке и яичках. У плода и новорождённых основным источником ЭПО является печень.

Главным регулятором синтеза эритропоэтина служит транскрипционный фактор HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α). При снижении уровня кислорода в крови (гипоксии) HIF-1α стабилизируется и активирует транскрипцию гена EPO. При нормальном содержании кислорода HIF-1α разрушается в результате гидроксилирования, что приводит к снижению выработки гормона.

Механизм действия

Эритропоэтин действует на клетки-предшественники эритропоэза в костном мозге, главным образом на колониеобразующие единицы эритроцитов (CFU-E). Связываясь со специфическим рецептором EPO-R на поверхности этих клеток, гормон запускает внутриклеточные сигнальные каскады (включая JAK2/STAT5), которые:

• предотвращают апоптоз (программируемую гибель) клеток-предшественников;
• стимулируют их пролиферацию и дифференцировку в зрелые эритроциты.

В результате увеличивается количество ретикулоцитов (молодых эритроцитов), поступающих в кровоток, и возрастает общая масса эритроцитов.

Медицинское применение

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин (эпоэтины альфа, бета, дарбэпоэтин альфа) и его биосимиляры (воспроизведённые препараты) широко используются в клинической практике.

Показания к применению

• Анемия при хронической болезни почек (ХБП). Это основное и наиболее изученное показание. Снижение выработки эндогенного ЭПО при почечной недостаточности приводит к нормоцитарной нормохромной анемии. Коррекция препаратами ЭПО позволяет поддерживать целевой уровень гемоглобина (обычно 100–120 г/л) и уменьшить потребность в гемотрансфузиях.
• Анемия при онкологических заболеваниях. Используется у пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию, для снижения риска анемии и улучшения качества жизни. Применение ограничено из-за потенциального риска стимуляции роста опухоли (в некоторых исследованиях отмечено ухудшение выживаемости при определённых видах рака).
• Анемия при миелодиспластических синдромах (МДС). Эффективность варьирует в зависимости от подтипа МДС и уровня эндогенного ЭПО.
• Анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно при лечении зидовудином.
• Анемия у недоношенных детей (для снижения частоты трансфузий).
• Предоперационная подготовка. Используется для увеличения объёма заготовленной аутокрови (собственной крови пациента) перед плановыми операциями.

Противопоказания и побочные эффекты

Основные противопоказания включают неконтролируемую артериальную гипертензию, аллергию на компоненты препарата и наличие в анамнезе тромбоэмболических осложнений. Среди побочных эффектов наиболее серьёзными являются:

• повышение артериального давления (гипертензия);
• тромбозы сосудистых доступов (например, артериовенозных фистул у диализных пациентов);
• чистая красноклеточная аплазия (редкое осложнение, связанное с образованием нейтрализующих антител к эритропоэтину, чаще при подкожном введении некоторых препаратов);
• головные боли, гриппоподобный синдром.

Применение в спорте (допинг)

Эритропоэтин является одним из наиболее известных и опасных допинговых средств. Его использование в спорте направлено на повышение выносливости за счёт увеличения кислородной ёмкости крови. Стимуляция эритропоэза приводит к росту гематокрита (доли эритроцитов в общем объёме крови), что улучшает доставку кислорода к мышцам.

История допинга с ЭПО

Массовое применение ЭПО в профессиональном спорте началось в конце 1980-х — начале 1990-х годов, особенно в циклических видах (велоспорт, лыжные гонки, лёгкая атлетика). Скандалы, связанные с ЭПО, потрясли велоспорт в 1998 году (дело «Фестина») и в последующие годы. В 2012 году расследование Антидопингового агентства США (USADA) привело к пожизненной дисквалификации велогонщика Лэнса Армстронга, который, по данным следствия, систематически применял ЭПО и другие препараты.

Риски для здоровья

Неконтролируемое применение ЭПО сопряжено с серьёзными рисками. Повышение вязкости крови из-за чрезмерного роста гематокрита (до 60–70 % и выше) увеличивает нагрузку на сердце и резко повышает риск тромбозов, инсультов и инфарктов. Известны случаи смерти спортсменов, предположительно связанные с применением ЭПО (например, велогонщиков Йоханнеса Драйера и Тома Симпсона).

Методы обнаружения

Долгое время выявление ЭПО было сложной задачей из-за его короткого периода полувыведения и сходства с эндогенным гормоном. С 2000 года Международный олимпийский комитет (МОК) и Всемирное антидопинговое агентство (WADA) внедрили методы, основанные на изоэлектрическом фокусировании и масс-спектрометрии, позволяющие различать рекомбинантный и эндогенный эритропоэтин по различиям в гликозилировании. Кроме того, разработаны тесты на косвенные маркеры (например, отношение гемоглобина к ретикулоцитам в «биологическом паспорте спортсмена»).

Интересные факты

• Эритропоэтин является одним из первых рекомбинантных белков, одобренных для медицинского применения. Его производство стало важной вехой в развитии биотехнологии.
• Высокогорная тренировка (гипоксическая тренировка) стимулирует естественный синтез ЭПО, что используется спортсменами для повышения работоспособности. Этот метод не запрещён, но его имитация с помощью искусственной гипоксии (например, гипоксических палаток) регулируется антидопинговыми правилами.
• В 2019 году FDA одобрило препарат роксадустат — первый пероральный ингибитор пролилгидроксилазы HIF, который стимулирует эндогенную выработку ЭПО. Такие препараты (класс HIF-PH ингибиторов) рассматриваются как альтернатива инъекциям рекомбинантного ЭПО для лечения анемии при ХБП.

Источники

• Jelkmann W. Physiology and pharmacology of erythropoietin // Transfusion Medicine and Hemotherapy. — 2013. — Vol. 40, № 5. — P. 302–309.
• Koury M. J., Haase V. H. Anaemia in kidney disease: harnessing hypoxia responses for therapy // Nature Reviews Nephrology. — 2015. — Vol. 11, № 7. — P. 394–410.
• Fisher J. W. Erythropoietin: physiology and pharmacology update // Experimental Biology and Medicine. — 2003. — Vol. 228, № 1. — P. 1–14.
• Антидопинговые правила WADA (2024). Всемирное антидопинговое агентство.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Эпокрин» (эпоэтин альфа). Регистрационное удостоверение Минздрава РФ.