TWIST1

TWIST1 — это ген, кодирующий одноимённый транскрипционный фактор, относящийся к семейству белков с основным спираль-петля-спиральным мотивом (bHLH). TWIST1 играет ключевую роль в регуляции эмбрионального развития, определяя формирование мезодермы, дифференцировку клеток и процессы клеточной миграции. Мутации в гене TWIST1 ассоциированы с рядом наследственных заболеваний, включая синдром Саэтре — Хотцена, а также с развитием некоторых форм рака.

Структура и локализация

Ген TWIST1 расположен на коротком плече 7-й хромосомы человека (локус 7p21.1). Он состоит из двух экзонов, разделённых одним интроном. Кодирующая последовательность гена определяет синтез белка длиной 202 аминокислоты. Белок TWIST1 содержит консервативный ДНК-связывающий домен bHLH, который обеспечивает его взаимодействие с регуляторными последовательностями ДНК — E-боксами (каноническая последовательность CANNTG). Функционально активная форма TWIST1 представляет собой гомодимер или гетеродимер с другими bHLH-белками, например, с E12 или E47.

Экспрессия TWIST1 наиболее высока в эмбриональных тканях, особенно в мезодерме, сомитах, нервном гребне и формирующихся конечностях. У взрослых организмов уровень экспрессии гена в большинстве тканей низок, однако он может повышаться в процессе регенерации, воспаления и при злокачественной трансформации клеток.

Функции

Эмбриональное развитие

TWIST1 является критическим регулятором раннего эмбриогенеза. Он контролирует:

• Формирование мезодермы: TWIST1 необходим для правильного образования и сегментации сомитов, из которых впоследствии развиваются позвонки, ребра и скелетная мускулатура.
• Развитие нервного гребня: Белок регулирует миграцию клеток нервного гребня в лицевые и черепные структуры, а также в периферическую нервную систему.
• Морфогенез конечностей: TWIST1 участвует в формировании межпальцевых промежутков, подавляя апоптоз (программируемую клеточную гибель) в клетках, образующих пальцы.
• Остеогенез: TWIST1 ингибирует дифференцировку остеобластов (клеток, формирующих костную ткань), поддерживая пул недифференцированных предшественников. Снижение его экспрессии необходимо для запуска остеогенеза.

Регуляция клеточного цикла и подвижности

TWIST1 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП) — процессу, при котором эпителиальные клетки теряют полярность и межклеточные контакты, приобретая миграционные и инвазивные свойства. В ходе ЭМП TWIST1 подавляет экспрессию гена E-кадгерина (CDH1), что ведёт к разрушению адгезивных контактов, и активирует гены, кодирующие белки мезенхимального фенотипа (например, N-кадгерин, виментин). Этот механизм важен как при нормальном развитии (например, миграция клеток нервного гребня), так и при патологических процессах.

Клиническое значение

Наследственные заболевания

Мутации в гене TWIST1 являются причиной синдрома Саэтре — Хотцена (Sathre-Chotzen syndrome, SCS) — аутосомно-доминантного заболевания, характеризующегося краниосиностозом (преждевременным сращением черепных швов), асимметрией лица, низким ростом волос, птозом (опущением века) и синдактилией (сращением пальцев). Заболевание встречается с частотой примерно 1 на 25 000 — 50 000 новорождённых. Большинство мутаций при SCS — миссенс-мутации или небольшие делеции в области bHLH-домена, нарушающие ДНК-связывающую активность белка.

Описаны также редкие случаи ассоциации мутаций TWIST1 с изолированным краниосиностозом и с синдромом Баллера — Герольда (Baller-Gerold syndrome), который включает краниосиностоз и лучевую аплазию.

Онкология

TWIST1 рассматривается как один из ключевых онкогенов, способствующих прогрессии злокачественных опухолей. Его повышенная экспрессия обнаружена при многих видах рака, включая:

• Рак молочной железы
• Рак лёгкого (немелкоклеточный)
• Колоректальный рак
• Рак желудка
• Рак яичников
• Меланому
• Остеосаркому

В опухолевых клетках TWIST1 активирует ЭМП, что облегчает инвазию и метастазирование. Кроме того, он способствует приобретению стволовых свойств (опухолевые стволовые клетки) и устойчивости к химиотерапии. Подавление TWIST1 в экспериментальных моделях приводит к снижению метастатического потенциала и повышению чувствительности к препаратам. В связи с этим TWIST1 рассматривается как потенциальная мишень для противораковой терапии, хотя на 2025 год ни один ингибитор TWIST1 не одобрен для клинического применения.

Другие патологии

TWIST1 вовлечён в патогенез фиброзных заболеваний (например, лёгочный фиброз, фиброз печени), где его активация в эпителиальных клетках и фибробластах способствует избыточному отложению внеклеточного матрикса. Также описана роль TWIST1 в развитии сосудистых патологий, включая атеросклероз и рестеноз после ангиопластики, через регуляцию пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов.

Регуляция экспрессии

Экспрессия гена TWIST1 контролируется множеством сигнальных путей, включая:

• Wnt/β-катениновый путь: активация β-катенина стимулирует транскрипцию TWIST1.
• TGF-β (трансформирующий фактор роста бета): TGF-β индуцирует TWIST1 через SMAD-зависимые и SMAD-независимые механизмы, что является ключевым этапом ЭМП.
• HIF-1α (фактор, индуцируемый гипоксией): в условиях низкого содержания кислорода (гипоксия) HIF-1α связывается с промотором TWIST1 и активирует его экспрессию, способствуя метастатическому каскаду.
• STAT3 (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3): активация STAT3 через интерлейкин-6 (IL-6) или другие цитокины также усиливает транскрипцию TWIST1.

Помимо транскрипционной регуляции, активность белка TWIST1 модулируется посттрансляционными модификациями, включая фосфорилирование, убиквитинирование и ацетилирование, которые влияют на его стабильность, ядерную локализацию и способность к димеризации.

Интересные факты

• Название гена происходит от английского слова «twist» (скручивать, изгибать), что отражает его роль в формировании морфологических структур, а также ассоциацию с деформациями скелета при мутациях.
• TWIST1 является эволюционно консервативным геном: его гомологи обнаружены у дрозофилы (ген twist), мыши, данио-рерио и других модельных организмов. У плодовой мушки twist необходим для формирования мезодермы и закладки сомитов.
• В экспериментах на мышах полное отсутствие TWIST1 (нокаут гена) приводит к летальности эмбрионов на 11-й день развития из-за дефектов замыкания нервной трубки и нарушений формирования сомитов.
• В 2024 году группа российских учёных из Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта РАН опубликовала исследование, показавшее, что подавление TWIST1 в клетках рака молочной железы с помощью малых интерферирующих РНК (siRNA) снижает их инвазивность на 60-70% в условиях гипоксии.

Источники

• GeneCards: TWIST1 Gene (TWIST Family BHLH Transcription Factor 1)
• OMIM: TWIST1 (601622)
• PubMed: Sathre-Chotzen syndrome, TWIST1 mutations
• PubMed: Role of TWIST1 in epithelial-mesenchymal transition and cancer metastasis
• PubMed: TWIST1 in fibrosis and vascular disease
• Научные работы сотрудников ИМБ РАН (2024)