Адгезиолизис — разрушение адгезивных контактов клеток¶

Адгезиолизис — процесс разрушения (лизиса) межклеточных адгезивных контактов, сопровождающийся гибелью или трансформацией клетки в результате потери связи с окружающими клетками или внеклеточным матриксом. Явление тесно связано с анокисью (anoikis) — формой апоптоза, индуцируемой отсоединением клетки от внеклеточного матрикса. Адгезиолизис играет важную роль в морфогенезе, иммунном ответе, заживлении ран и патогенезе опухолей.

¶Биологическое значение

Клетки многоклеточных организмов удерживаются в тканях посредством адгезивных контактов — десмосом, адгезивных контактов (zonula adherens), фокальных контактов и гемидесмосом. Эти структуры обеспечивают механическую связь между клетками и с внеклеточным матриксом, а также передают сигналы, регулирующие выживание, пролиферацию и дифференцировку. Нарушение адгезии запускает сигнальные каскады, приводящие к апоптозу — это и есть анокись, а процесс разрушения контактов с гибелью клетки обозначается как адгезиолизис.

В нормальной физиологии адгезиолизис участвует в:

• Эмбриогенезе — ремоделировании тканей при развитии эмбриона, например при распаде межпальцевых перепонок у зародышей.
• Иммунологических реакциях — отслоении стареющих лимфоцитов, дегрануляции тучных клеток.
• Заживлении ран — миграции эпителиальных клеток, требующей временного разрушения и образования адгезивных контактов.

¶Молекулярные механизмы

Основными молекулярными участниками адгезиолизиса являются интегрины — трансмембранные рецепторы, связывающие лиганды внеклеточного матрикса (коллаген, фибронектин, ламинин) и кадхерины — кальцийзависимые белки межклеточных контактов.

При разрушении адгезивного контакта:

1. Интегрины теряют связь с лигандами матрикса.
2. Диссоциируют сигнальные комплексы фокальных контактов (факилин, паксиллин, киназы FAK и Src).
3. Активируются каспазы — цистеиновые протеазы, исполнители апоптоза.
4. Клетка подвергается апоптотической гибели.

Анокись подавляется сигналами выживания: факторами роста (EGF, IGF-1), интегрин-опосредованной активацией PI3K/Akt и ERK/MAPK путей. При онкологической трансформации эти пути часто constitutively активированы, что позволяет опухолевым клеткам выживать вне матрикса — необходимое условие метастазирования.

¶Роль в патологии

¶Онкология

Адгезиолизис и устойчивость к нему — центральные понятия в биологии метастазирования. В норме клетка, оторвавшаяся от опухоли и попавшая в кровоток или лимфатическую систему, должна погибнуть по механизму анокиси. Злокачественные клетки приобретают устойчивость к адгезиолизису несколькими путями:

• Потеря экспрессии E-кадхерина — основного белка эпителиальных межклеточных контактов; подавление гена CDH1 часто происходит через метилирование промотора или мутации.
• Активация сигнальных путей PI3K/Akt, NF-κB, уклонение от каспаз-зависимого апоптоза.
• Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) — трансформация эпителиальных клеток в мезенхимальные, с потерей полярности и адгезии, увеличением подвижности.

Эти изменения превращают адгезиолизис из механизма контроля роста в обходной путь для опухолевых клеток.

¶Аутоиммунные заболевания

Нарушения адгезии лимфоцитов лежат в основе ряда иммунопатологий. Например, дефекты интегринов лейкоцитов приводят к синдрому лейкоцитарной адгезии недостаточности (LAD) — наследственному заболеванию с рецидивирующими инфекциями и нарушением миграции иммунных клеток.

¶Исследования и терминология

Термин «адгезиолизис» используется преимущественно в русскоязычной научной литературе; в англоязычных публикациях описываемые явления чаще обозначают терминами anoikis (анокись) и detachment-induced apoptosis (апоптоз, индуцированный отсоединением). Изучение адгезиолизиса ведётся в рамках клеточной биологии, онкологии и биологии развития; значительный вклад в исследование анокиси внесли работы К. М. Бриской, С. Фротти и других авторов, описавших сигнальные пути, активируемые при потере адгезии.

¶См. также

• Анокись
• Интегрины
• Кадхерины
• Эпителиально-мезенхимальный переход
• Апоптоз

¶Источники

• Frisch S. M., Francis H. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis // Journal of Cell Biology, 1994.
• Grossmann J. Molecular mechanisms of anoikis // Apoptosis, 2002.
• Gilmore A. P. Anoikis // Cell Death & Differentiation, 2005.
• Столяров А. Г. Клеточная биология: учебное пособие.
• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell, 6th ed., 2014.