Адренокортикотропный гормон

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин, адренокортикотропин) — полипептидный гормон передней доли гипофиза, относящийся к группе кортикотропинов. Основной физиологической функцией АКТГ является стимуляция синтеза и секреции глюкокортикоидных гормонов (кортизола, кортикостерона) корой надпочечников. АКТГ также оказывает незначительное влияние на продукцию минералокортикоидов (альдостерона) и андрогенов надпочечниками. Секреция АКТГ регулируется кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) гипоталамуса и контролируется по механизму отрицательной обратной связи уровнем кортизола в крови.

История открытия и изучения

Исследования функции гипофиза и его связи с надпочечниками начались в конце XIX — начале XX века. В 1920-х годах американский физиолог Филип Смит (Philip Smith) показал, что удаление гипофиза у крыс приводит к атрофии коры надпочечников, что указывало на наличие гипофизарного фактора, контролирующего надпочечники.

В 1933 году группа учёных под руководством Джеймса Бертрама Коллипа (James Bertram Collip) из Университета Макгилла впервые выделила экстракт из передней доли гипофиза, который стимулировал кору надпочечников. Этот фактор был назван адренокортикотропным гормоном. В 1943 году биохимик Чо Хао Ли (Choh Hao Li) и его коллеги из Калифорнийского университета в Беркли впервые выделили АКТГ в чистом виде из гипофизов свиней и овец.

В 1954 году была установлена аминокислотная последовательность АКТГ человека, состоящая из 39 аминокислотных остатков. В 1970-х годах был идентифицирован и клонирован ген проопиомеланокортина (POMC), предшественника АКТГ, что позволило понять механизмы его синтеза и процессинга. В последующие десятилетия были разработаны синтетические аналоги АКТГ (например, тетракозактид), используемые в клинической диагностике и терапии.

Строение и химическая природа

АКТГ представляет собой полипептид, синтезируемый в кортикотрофных клетках передней доли гипофиза. Он является продуктом протеолитического расщепления крупного белка-предшественника — проопиомеланокортина (POMC). Молекула POMC (241 аминокислота) также служит предшественником для других пептидов: β-липотропина, β-эндорфина, меланоцитстимулирующих гормонов (α-, β-, γ-МСГ) и других.

АКТГ человека состоит из 39 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу около 4500 Да. Аминокислотная последовательность N-концевого участка (1–24 аминокислоты) является высококонсервативной у разных видов млекопитающих и обладает полной биологической активностью. Синтетический аналог тетракозактид (синактен) представляет собой именно этот фрагмент (1–24). С-концевой участок (25–39) различается у разных видов и отвечает за стабильность молекулы и иммунологические свойства.

В крови АКТГ циркулирует в свободной форме, не связанной с белками-переносчиками. Период полувыведения АКТГ из плазмы составляет около 10–20 минут. Разрушение гормона происходит в основном в печени и почках.

Регуляция секреции

Секреция АКТГ находится под контролем гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-ось).

Стимуляция

Основным стимулятором синтеза и высвобождения АКТГ является кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), вырабатываемый нейронами паравентрикулярного ядра гипоталамуса. КРГ поступает в переднюю долю гипофиза по портальной системе гипофизарных сосудов и связывается с рецепторами кортикотрофов, активируя аденилатциклазную систему и повышая внутриклеточный уровень цАМФ. Это приводит к усилению транскрипции гена POMC и секреции АКТГ.

Дополнительным стимулятором секреции АКТГ является вазопрессин (антидиуретический гормон), который потенцирует действие КРГ. Секреция АКТГ усиливается также при стрессе (физическом, эмоциональном, метаболическом), гипогликемии, лихорадке, травме, хирургических вмешательствах, а также под действием некоторых цитокинов (например, интерлейкина-1, интерлейкина-6).

Ингибирование

Секреция АКТГ подавляется по механизму отрицательной обратной связи высокими концентрациями глюкокортикоидов (кортизола) в крови. Кортизол действует на уровне гипоталамуса (снижая синтез КРГ) и гипофиза (снижая чувствительность кортикотрофов к КРГ и подавляя транскрипцию POMC). Этот механизм обеспечивает поддержание гомеостаза и предотвращает избыточную продукцию глюкокортикоидов.

Циркадный ритм

Секреция АКТГ, как и кортизола, имеет выраженный циркадный (суточный) ритм. Максимальный уровень АКТГ в крови наблюдается в ранние утренние часы (около 6–8 часов утра), минимальный — в вечернее и ночное время (около 23–2 часов ночи). Этот ритм устанавливается под влиянием супрахиазматического ядра гипоталамуса и синхронизируется с циклом сон-бодрствование.

Физиологические эффекты

Основные эффекты АКТГ опосредованы его действием на кору надпочечников, однако он также оказывает некоторые внеадреналовые эффекты.

Действие на кору надпочечников

АКТГ связывается со специфическими рецепторами (меланокортиновый рецептор 2-го типа, MC2R) на мембранах клеток пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Активация рецептора запускает каскад реакций, включающий аденилатциклазу, цАМФ и протеинкиназу А, что приводит к:

• Стимуляции синтеза и секреции глюкокортикоидов (прежде всего кортизола у человека). АКТГ ускоряет ключевые этапы стероидогенеза: превращение холестерина в прегненолон (фермент CYP11A1) и последующие реакции в пучковой зоне.
• Стимуляции секреции андрогенов надпочечников (дегидроэпиандростерон, андростендион) в сетчатой зоне.
• Незначительной стимуляции секреции минералокортикоидов (альдостерона) в клубочковой зоне, хотя их основной регулятор — ренин-ангиотензиновая система.
• Трофическому действию: АКТГ поддерживает рост и пролиферацию клеток коры надпочечников. При длительном дефиците АКТГ развивается атрофия коры надпочечников.

Внеадреналовые эффекты

АКТГ и его фрагменты могут оказывать влияние на:

• Меланоциты: стимуляция синтеза меланина (через рецептор MC1R) приводит к потемнению кожи. При избытке АКТГ (например, при болезни Аддисона) наблюдается гиперпигментация кожи и слизистых оболочек.
• Центральную нервную систему: АКТГ и его производные (например, α-МСГ) участвуют в регуляции поведения, обучения, памяти, болевой чувствительности и терморегуляции.
• Иммунную систему: АКТГ может модулировать активность иммунных клеток, в частности, подавлять продукцию провоспалительных цитокинов.
• Липидный обмен: стимуляция липолиза в жировой ткани.

Клиническое значение

Нарушения секреции АКТГ приводят к развитию эндокринных заболеваний.

Состояния, связанные с избытком АКТГ

• Болезнь Иценко — Кушинга (гипофизарный синдром Кушинга): хроническая гиперсекреция АКТГ аденомой гипофиза (кортикотрофной аденомой). Приводит к гиперкортицизму с характерными симптомами: центральное ожирение, лунообразное лицо, стрии, артериальная гипертензия, остеопороз, гипергликемия, мышечная слабость.
• Эктопическая секреция АКТГ: продукция АКТГ опухолями негипофизарной локализации (например, мелкоклеточный рак лёгкого, карциноидные опухоли, тимома). Также вызывает синдром Кушинга, часто с более быстрым развитием и выраженной гипокалиемией.
• Первичная недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона): снижение уровня кортизола по механизму обратной связи приводит к компенсаторному повышению секреции АКТГ гипофизом. Характерный признак — гиперпигментация кожи (из-за избытка АКТГ и α-МСГ).

Состояния, связанные с дефицитом АКТГ

• Вторичная надпочечниковая недостаточность: снижение секреции АКТГ вследствие поражения гипофиза или гипоталамуса (опухоли, травмы, инфаркт гипофиза, лучевая терапия, длительный приём экзогенных глюкокортикоидов). Приводит к атрофии коры надпочечников и дефициту кортизола, но без гиперпигментации.
• Изолированный дефицит АКТГ: редкое врождённое или приобретённое состояние, при котором снижена продукция только АКТГ при сохранной функции других гормонов гипофиза.

Диагностика

Для оценки функции ГГН-оси используются:

• Определение базального уровня АКТГ и кортизола в плазме крови (с учётом циркадного ритма).
• Стимуляционные тесты: тест с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ-тест) для дифференциации гипофизарного и эктопического АКТГ-синдрома; тест с синтетическим АКТГ (тетракозактидом, синактеном) для оценки резервной функции коры надпочечников.
• Подавляющие тесты: малая и большая пробы с дексаметазоном для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга.
• Визуализация: МРТ гипофиза (для выявления аденомы), КТ или МРТ надпочечников, КТ грудной клетки и брюшной полости (для поиска эктопической опухоли).

Терапевтическое применение

Синтетические аналоги АКТГ (тетракозактид) используются в клинической практике:

• Для диагностики надпочечниковой недостаточности (стимуляционный тест).
• Для лечения некоторых форм инфантильных спазмов (синдром Веста) у детей (механизм действия до конца не изучен).
• В качестве противовоспалительного и иммуносупрессивного средства при некоторых аутоиммунных и воспалительных заболеваниях (например, ревматоидный артрит, подагра, рассеянный склероз) — в настоящее время применяется редко из-за наличия более эффективных синтетических глюкокортикоидов.

Источники

1. Мельниченко Г. А. (ред.) «Эндокринология: национальное руководство». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
2. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. «Эндокринология». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
3. Greenspan F. S., Gardner D. G. «Basic & Clinical Endocrinology». — 9th ed. — McGraw-Hill, 2011.
4. Melmed S., Polonsky K. S., Larsen P. R., Kronenberg H. M. «Williams Textbook of Endocrinology». — 13th ed. — Elsevier, 2016.
5. Li C. H. «Adrenocorticotropin: 45 years after its discovery». — Journal of the American Medical Association, 1978.
6. Баранов В. Г. (ред.) «Физиология эндокринной системы». — Л.: Наука, 1979.