Амилоид — белковый комплекс с патологической структурой¶

Амилоид — это плотный белково-полисахаридный комплекс патологического характера, образующийся в тканях организма при ряде заболеваний. Ключевой структурной особенностью амилоида является преобладание белковой части, свёрнутой в характерную бета-складчатую конформацию (β-складчатый лист), придающую фибриллам устойчивость к действию протеаз. Название происходит от греческого «amylon» — «крахмал», поскольку при окрашивании йодом амилоид приобретает синий цвет, аналогично крахмалу.

¶История открытия

Амилоид был впервые описан немецким патологом Рудольфом Вирховом в 1854 году, который обнаружил его в селезёнке и предложил термин «amyloid» («подобный крахмалу»). Вирхов установил, что вещество содержит полисахаридную компоненту и реагирует на йод так же, как крахмал. В 1859 году Фридрих и Кекке открыли, что амилоид содержит белок, а в 1920-х годах было показано, что основу амилоида составляют фибриллярные белки с бета-складчатой структурой. В 1931 году Кори предложил модель бета-складчатого листа, которая позднее стала основой понимания амилоидной структуры.

¶Химический состав и структура

Амилоид представляет собой агрегат, в состав которого входят:

• Амилоидные фибриллы — основной структурный элемент, состоящий из неправильно свёрнутых (misfolded) белков, уложенных в устойчивые бета-складчатые листы. Диаметр фибрилл составляет 7–10 нм.
• Гликозаминогликаны — полисахариды (хондроитинсульфат, гепарансульфат и др.), взаимодействующие с фибриллами.
• Белок сывороточного амилоида Р (SAA-протеин) — плазменный гликопротеин, присутствующий во всех типах амилоида.
• Апо-липопротеин Е и другие неконсервативные компоненты.

Фибриллы амилоида обладают высокой устойчивостью: они не растворяются в физиологических растворах, устойчивы к действию большинства протеаз и характеризуются красно-фиолетовым окрашиванием при обработке раствором Конго-красного с последующим появлением «зелёного двойного лучепреломления» под поляризационным микроскопом. Этот метод остаётся золотым стандартом лабораторной диагностики амилоида.

¶Классификация

Известно более 30 типов амилоидных белков, различающихся по первичной аминокислотной последовательности. Основные клинически значимые типы включают:

¶Патогенез

Образование амилоида начинается с конформационных изменений (неправильного сворачивания) белка-предшественника. Мономеры белка, принявшие аномальную конформацию, самоассоциируются в олигомеры, которые затем формируют длинные фибриллы. Ключевую роль в этом процессе играют так называемые «ядра зарождения» (seeds), запускающие каскад полимеризации. Образовавшиеся фибриллы откладываются вне- или внутриклеточно, нарушая структуру и функцию поражённых органов — прежде всего почек, сердца, печени, нервной системы.

¶Амилоидоз

Отложение амилоида в тканях приводит к группе заболеваний, объединяемых термином «амилоидоз». По происхождению различают:

• Первичный амилоидоз — обусловлен моноклональной пролиферацией плазматических клеток (AL-амилоид).
• Вторичный (реактивный) амилоидоз — развивается на фоне хронических воспалительных заболеваний (туберкулёз, ревматоидный артрит, остеомиелит) с повышением уровня белка сывороточного амилоида A.
• Наследственный (семейный) амилоидоз — связан с мутациями генов транстиретина и других белков.
• Старческий амилоидоз — ассоциирован с отложением амилоида в тканях сердца и мозга у лиц пожилого возраста.

¶Амилоид при болезни Альцгеймера

Особое место занимает амилоид β-пептид (Aβ), образующийся в результате ферментативного расщепления прекурсорного белка амилоида (АРР) бета- и гамма-секретазами. Aβ-фибриллы входят в состав сенильных бляшек в коре головного мозга при болезни Альцгеймера. Согласно «амилоидной гипотезе», именно накопление Aβ-олигомеров запускает каскад патологических изменений, включая образование нейрофибриллярных клубков из гиперфосфорилированного тау-белка. В 2023 году FDA одобрил первый препарат, воздействующий на амилоид β (леканемаб), подтвердивший умеренное замедление когнитивного снижения.

¶Диагностика

Основные методы выявления амилоида:

• Морфологическое исследование биоптата (чаще всего подвздошной кишки, слюнных желёз, прямой кишки) с окрашиванием Конго-красным и поляризационной микроскопией.
• Масс-спектрометрия для определения типа амилоидного белка.
• Радиоизотопное сканирование с использованием пирофосфата технеция-99m (99mTc-PYP) для выявления ATTR-кардиомиопатии.
• Иммунохимические методы (иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи).

¶Применение в биотехнологии

Помимо патологической роли, амилоидные фибриллы изучаются в контексте биотехнологических приложений: их высокая механическая прочность и устойчивость к деградации делают их перспективными наноматериалами для создания биосенсоров, нанопор и систем доставки лекарств. Исследуются амилоидоподобные структуры у бактерий (капсульные фибриллы кишечной палочки), выполняющие защитные функции.

Источники:

• Benson M.D. et al. Nomenclature and classification of amyloid and amyloidosis // Nature Reviews Rheumatology. — 2018.
• Sipe J.D. et al. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification // Amyloid. — 2014.
• Хазанов А.И., Рудакова Е.О. Амилоидоз: современные представления о патогенезе и диагностике // Клиническая нефрология. — 2019.
• Гаврилова И.В. и др. Амилоидоз: клиника, диагностика, лечение // Терапевтический архив. — 2020.
• Selkoe D.J., Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years // EMBO Molecular Medicine. — 2016.