Амилоидоз

Амилоидоз — это группа заболеваний, характеризующихся нарушением белкового обмена, при котором в тканях и органах откладывается патологический нерастворимый фибриллярный белок — амилоид. Амилоид образуется из различных белков-предшественников, которые в норме присутствуют в организме, но в результате мутаций или приобретённых нарушений приобретают аномальную структуру (β-складчатую конформацию) и выпадают в осадок в виде фибрилл. Накопление амилоида приводит к прогрессирующему нарушению структуры и функции поражённых органов, вплоть до их полной недостаточности. Заболевание может носить системный характер (поражаются многие органы) или быть локальным (ограниченным одним участком тела).

Классификация

Современная классификация амилоидоза основана на типе белка-предшественника, из которого формируются амилоидные фибриллы. По данным Международного общества амилоидоза (ISA), выделяют более 30 различных типов амилоидоза. Основные клинически значимые формы:

• AL-амилоидоз (первичный) — наиболее распространённая системная форма. Белок-предшественник — лёгкие цепи иммуноглобулинов (каппа или лямбда), продуцируемые клональными плазматическими клетками. Часто ассоциирован с множественной миеломой или другими лимфопролиферативными заболеваниями. Поражаются сердце, почки, печень, нервная система, желудочно-кишечный тракт.
• AA-амилоидоз (вторичный) — развивается на фоне длительных хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, туберкулёз, остеомиелит, воспалительные заболевания кишечника). Белок-предшественник — сывороточный амилоид A (SAA), белок острой фазы воспаления. Преимущественно поражает почки, реже — селезёнку, печень, надпочечники.
• ATTR-амилоидоз (транстиретиновый) — вызывается отложением фибрилл из транстиретина (TTR), белка-переносчика тироксина и ретинола. Выделяют две формы:
• Наследственный (мутантный) — связан с мутациями в гене TTR, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Проявляется преимущественно полинейропатией и кардиомиопатией.
• Сенильный (дикий тип) — возникает у пожилых людей без мутаций, связан с возрастной нестабильностью белка TTR. В основном поражает сердце (транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия).
• Aβ2M-амилоидоз (диализный) — связан с длительным гемодиализом. Белок-предшественник — β2-микроглобулин, который не выводится при диализе и накапливается в организме. Поражаются кости, суставы, синовиальные оболочки.
• Локализованный амилоидоз — ограничен одним органом или тканью. Примеры: амилоидоз кожи (лихеноидный, нодулярный), амилоидоз мочевого пузыря, амилоидоз эндокринных органов (например, в щитовидной железе при медуллярном раке — амилоид из кальцитонина).

Патогенез

Патогенез амилоидоза включает несколько последовательных этапов. На первом этапе происходит избыточная продукция или нарушение структуры белка-предшественника. При AL-амилоидозе это связано с клональной пролиферацией плазматических клеток, при AA-амилоидозе — с хроническим повышением уровня SAA. При ATTR-амилоидозе мутации в гене TTR или возрастные изменения делают белок склонным к агрегации.

На втором этапе белок-предшественник подвергается частичному протеолизу (расщеплению) или конформационным изменениям, в результате чего образуются амилоидогенные фрагменты. Эти фрагменты собираются в олигомеры, а затем — в протофибриллы и зрелые фибриллы, обладающие характерной β-складчатой структурой. Фибриллы откладываются в межклеточном пространстве, формируя амилоидные массы.

Третий этап — повреждение органов. Амилоидные отложения механически сдавливают клетки, нарушают микроциркуляцию, вызывают апоптоз (запрограммированную гибель клеток) и фиброз. Кроме того, олигомеры амилоида обладают прямой цитотоксичностью, особенно для кардиомиоцитов и нейронов. Прогрессирующее накопление амилоида приводит к необратимой утрате функции органа.

Клиническая картина

Клинические проявления амилоидоза крайне разнообразны и зависят от преимущественного поражения органов. Заболевание часто развивается постепенно, а симптомы могут быть неспецифичными (слабость, утомляемость, потеря веса), что затрудняет раннюю диагностику.

Поражение почек

Наиболее частое проявление системного амилоидоза (особенно AL и AA). Характерна протеинурия (выделение белка с мочой), которая может достигать нефротического уровня (более 3,5 г/сут), приводя к нефротическому синдрому (отёки, гипопротеинемия, гиперлипидемия). Постепенно развивается хроническая почечная недостаточность, требующая диализа или трансплантации. При AA-амилоидозе почки поражаются почти в 100% случаев.

Поражение сердца

Кардиальный амилоидоз (преимущественно AL и ATTR) проявляется рестриктивной кардиомиопатией. Сердце теряет эластичность, его стенки утолщаются, камеры уменьшаются. Клинически это выражается в прогрессирующей сердечной недостаточности (одышка, отёки, асцит), нарушениях ритма (часто фибрилляция предсердий), синкопальных состояниях. Характерен признак «зернистого свечения» миокарда на эхокардиографии. Прогноз при кардиальном амилоидозе неблагоприятный, особенно при AL-типе.

Поражение нервной системы

Невропатический амилоидоз (чаще ATTR) проявляется периферической полинейропатией (симметричное снижение чувствительности, мышечная слабость, атрофии) и/или вегетативной нейропатией (ортостатическая гипотензия, нарушение потоотделения, эректильная дисфункция, гастропарез). При AL-амилоидозе может развиваться карпальный туннельный синдром (сдавление срединного нерва в запястном канале).

Поражение желудочно-кишечного тракта

Амилоидоз ЖКТ проявляется нарушением моторики (дисфагия, запоры или диарея), синдромом мальабсорбции (потеря веса, дефицит витаминов), желудочно-кишечными кровотечениями. Может наблюдаться гепатомегалия (увеличение печени) и спленомегалия (увеличение селезёнки), но функция печени долго остаётся сохранной.

Другие проявления

• Кожа: папулы, бляшки, геморрагии (периорбитальная пурпура — «глаза енота»), уплотнения.
• Опорно-двигательный аппарат: артропатии, миопатии, патологические переломы (при диализном амилоидозе).
• Эндокринная система: гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность.
• Дыхательная система: поражение лёгких (интерстициальные изменения, узелки).

Диагностика

Диагностика амилоидоза сложна и требует мультидисциплинарного подхода. «Золотым стандартом» является биопсия поражённого органа или ткани с последующим гистологическим исследованием.

• Биопсия: Наиболее информативна биопсия почки, сердца, печени, нервов. При системном амилоидозе часто используют менее инвазивные методы — биопсию подкожной жировой клетчатки (чувствительность 70–80%) или биопсию слизистой прямой кишки. В биоптате амилоид выявляется при окрашивании конго красным — он даёт характерное яблочно-зелёное двойное лучепреломление в поляризованном свете.
• Типирование амилоида: Определение типа белка-предшественника критически важно для выбора лечения. Используются иммуногистохимия, иммунофлюоресценция, масс-спектрометрия. Последний метод является наиболее точным.
• Лабораторные исследования:
• Общий анализ крови, биохимия (креатинин, мочевина, альбумин, печёночные ферменты).
• Анализ мочи (протеинурия, электрофорез белков мочи).
• Электрофорез и иммунофиксация сыворотки крови и мочи (для выявления моноклональных иммуноглобулинов при AL-амилоидозе).
• Определение уровня SAA (при AA-амилоидозе).
• Генетическое тестирование (при подозрении на наследственный ATTR-амилоидоз).
• Инструментальные методы:
• Эхокардиография (ЭхоКГ) — выявляет утолщение стенок сердца, рестриктивный тип наполнения.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца — позволяет оценить отёк и фиброз миокарда.
• Сцинтиграфия с технецием-99m-пирофосфатом (99mTc-PYP) — высокочувствительный метод для диагностики ATTR-кардиомиопатии.
• Электронейромиография (ЭНМГ) — для оценки периферической нейропатии.

Лечение

Лечение амилоидоза направлено на подавление продукции белка-предшественника и удаление уже отложившихся амилоидных масс. Подход зависит от типа заболевания.

Лечение AL-амилоидоза

Основная цель — эрадикация (уничтожение) клона плазматических клеток. Используются схемы химиотерапии, аналогичные таковым при множественной миеломе:

• Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ТАСК) — «золотой стандарт» для пациентов без выраженного поражения сердца и в хорошем соматическом статусе.
• Химиотерапия без трансплантации: комбинации на основе бортезомиба (ингибитор протеасом), циклофосфамида, дексаметазона; леналидомида (иммуномодулятор) и др.
• Таргетная терапия: даратумумаб (моноклональное антитело к CD38) показал высокую эффективность в комбинации с химиотерапией.

Лечение AA-амилоидоза

Основа лечения — подавление хронического воспаления, которое является источником SAA. Применяются:

• Биологические препараты: ингибиторы фактора некроза опухоли (инфликсимаб, адалимумаб), ингибиторы интерлейкина-6 (тоцилизумаб).
• Базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, сульфасалазин).
• При инфекционных причинах — антибактериальная или противотуберкулёзная терапия.
• В ряде случаев эффективен препарат эпродисат, который стабилизирует белок SAA и предотвращает образование фибрилл.

Лечение ATTR-амилоидоза

• Стабилизаторы транстиретина: тафамидис (виндакель) — препарат, связывающий TTR и предотвращающий его диссоциацию и агрегацию. Применяется как при наследственном, так и при сенильном ATTR-амилоидозе.
• Генетическая терапия (для наследственного ATTR):
• Пацисиран (Onpattro) — малая интерферирующая РНК (siRNA), подавляющая синтез TTR в печени.
• Вутрисиран (Amvuttra) — siRNA, вводится реже (раз в 3 месяца).
• Инотерсен (Tegsedi) — антисмысловой олигонуклеотид, подавляющий синтез TTR.
• Трансплантация печени — радикальный метод для наследственного ATTR, так как TTR синтезируется преимущественно в печени. После трансплантации мутантный TTR заменяется на нормальный.

Симптоматическая терапия

Включает лечение сердечной недостаточности (диуретики, ограничение натрия), нейропатической боли (габапентин, прегабалин), ортостатической гипотензии (мидодрин, флудрокортизон), почечной недостаточности (диализ, трансплантация почки). При тяжёлой кардиальной недостаточности может рассматриваться трансплантация сердца.

Прогноз

Прогноз при амилоидозе зависит от типа заболевания, стадии на момент диагностики и степени поражения жизненно важных органов. При AL-амилоидозе без лечения медиана выживаемости составляет около 12–18 месяцев, а при поражении сердца — менее 6 месяцев. Современная терапия позволяет достичь гематологического ответа у 70–80% пациентов, что значительно улучшает прогноз. При AA-амилоидозе прогноз определяется контролем основного воспалительного заболевания. При ATTR-амилоидозе прогноз более благоприятный, особенно при раннем назначении стабилизаторов TTR или генной терапии, однако сенильная форма (дикий тип) медленно прогрессирует.

Источники

1. Gertz M.A., Dispenzieri A., Sher T. Pathophysiology and treatment of systemic amyloidosis. Nature Reviews Nephrology, 2019.
2. Wechalekar A.D., Gillmore J.D., Hawkins P.N. Systemic amyloidosis. The Lancet, 2016.
3. Клинические рекомендации «Амилоидоз» (Россия), утверждены Минздравом РФ, 2020.
4. Merlini G., Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. New England Journal of Medicine, 2003.
5. Buxbaum J.N., Dispenzieri A., Eisenberg D.S., et al. Amyloid nomenclature 2024: update, novel proteins, and recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) Nomenclature Committee. Amyloid, 2024.