Антиретровирусные препараты

Антиретровирусные препараты (АРВ-препараты, АРТ) — это группа лекарственных средств, предназначенных для лечения инфекций, вызываемых ретровирусами, в первую очередь вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Механизм действия этих препаратов основан на подавлении ключевых этапов жизненного цикла вируса, что препятствует его размножению, снижает вирусную нагрузку в организме и восстанавливает функцию иммунной системы. Антиретровирусная терапия (АРТ) не приводит к полной эрадикации вируса из организма, но позволяет перевести ВИЧ-инфекцию в хроническое контролируемое заболевание, предотвращая развитие синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИД) и снижая риск передачи вируса другим людям.

История

Открытие ВИЧ и первые попытки лечения

В 1981 году в США были зарегистрированы первые случаи заболевания, позже названного СПИДом. В 1983 году французскими и американскими учёными был выделен вирус, вызывающий это заболевание, — ВИЧ. Первым препаратом, одобренным для лечения ВИЧ-инфекции, стал зидовудин (азидотимидин, AZT), ингибитор обратной транскриптазы, который начал применяться в 1987 году. Монотерапия зидовудином, однако, быстро приводила к развитию резистентности вируса и имела ограниченную эффективность.

Эра комбинированной терапии

Ключевым прорывом стало внедрение в середине 1990-х годов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), основанной на комбинации трёх и более препаратов из разных классов. Это позволило подавить репликацию вируса на длительный срок, значительно снизить смертность и заболеваемость среди ВИЧ-инфицированных. В 1995 году был одобрен первый ингибитор протеазы — саквинавир, а в 1996 году — невирапин, первый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

Современный этап

С 2000-х годов разрабатываются более эффективные и безопасные препараты с меньшим количеством побочных эффектов. Появляются комбинированные таблетки, содержащие несколько действующих веществ (например, тенофовир/эмтрицитабин/эфавиренз), что упрощает режим приёма до одной таблетки в день. В 2007 году был одобрен первый ингибитор интегразы — ралтегравир. В 2010-х годах началось применение препаратов пролонгированного действия, вводимых внутримышечно (например, каботегравир и рилпивирин), что позволяет проводить терапию с интервалом в один-два месяца.

Классификация

Антиретровирусные препараты классифицируются по механизму действия, то есть по тому этапу жизненного цикла ВИЧ, который они блокируют. Выделяют следующие основные классы:

Ингибиторы обратной транскриптазы (ИОТ)

Обратная транскриптаза — фермент, с помощью которого вирусная РНК преобразуется в ДНК. Этот класс делится на две подгруппы:

• Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ/НтИОТ). Они встраиваются в цепь вирусной ДНК, обрывая её синтез. Примеры: зидовудин, ламивудин, тенофовир, абакавир.
• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Они связываются непосредственно с ферментом, изменяя его структуру и блокируя активность. Примеры: невирапин, эфавиренз, этравирин.

Ингибиторы протеазы (ИП)

Протеаза — фермент, необходимый для разрезания вирусных белков-предшественников на зрелые функциональные компоненты. Блокировка этого фермента приводит к образованию незрелых, неинфекционных вирусных частиц. Примеры: саквинавир, лопинавир, атазанавир, дарунавир.

Ингибиторы интегразы (ИИ)

Интеграза — фермент, который встраивает вирусную ДНК в геном клетки-хозяина. Препараты этого класса блокируют этот этап. Примеры: ралтегравир, долутегравир, биктегравир.

Ингибиторы проникновения (слияния)

Эти препараты препятствуют проникновению вируса в клетку. Выделяют:

• Ингибиторы слияния (например, энфувиртид) — блокируют слияние оболочки вируса с мембраной клетки.
• Антагонисты корецептора CCR5 (например, маравирок) — блокируют взаимодействие вируса с одним из корецепторов на поверхности клетки, необходимым для проникновения.

Ингибиторы созревания

Относительно новый класс, который блокирует последний этап формирования вирусной частицы — её созревание. В России зарегистрирован препарат аллостерический ингибитор созревания ВИЧ-1 (например, леникапавир), который вводится внутривенно один раз в шесть месяцев.

Механизм действия и принципы терапии

Антиретровирусная терапия (АРТ) основана на принципе комбинирования препаратов из разных классов. Это необходимо для предотвращения развития лекарственной устойчивости вируса, так как мутации, обеспечивающие резистентность к одному препарату, не делают вирус устойчивым к другим. Стандартная схема первой линии обычно включает два НИОТ (нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы) в сочетании с одним препаратом из другого класса (ННИОТ, ИП или ИИ).

Цель терапии — достижение неопределяемой вирусной нагрузки (менее 50 копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови). Это состояние позволяет восстановить количество CD4+ лимфоцитов (клеток иммунной системы, поражаемых ВИЧ) до нормального уровня, что предотвращает развитие оппортунистических инфекций и других осложнений. Кроме того, при неопределяемой вирусной нагрузке риск передачи ВИЧ половым путём практически отсутствует (принцип «Н=Н» — «Неопределяемый = Непередающий»).

Применение

Антиретровирусные препараты применяются в следующих случаях:

• Лечение ВИЧ-инфекции: терапия назначается пожизненно всем пациентам с подтверждённым диагнозом, независимо от уровня CD4+ лимфоцитов, согласно современным клиническим рекомендациям.
• Профилактика передачи ВИЧ от матери ребёнку: беременные женщины с ВИЧ получают АРТ для снижения риска инфицирования плода до менее 1%.
• Доконтактная профилактика (ДКП): приём АРВ-препаратов (обычно комбинации тенофовир/эмтрицитабин) ВИЧ-отрицательными людьми с высоким риском заражения для предотвращения инфицирования.
• Постконтактная профилактика (ПКП): краткосрочный (28 дней) приём АРВ-препаратов после возможного контакта с вирусом (например, при аварийной ситуации в медучреждении или незащищённом половом контакте с ВИЧ-инфицированным партнёром).

Побочные эффекты и резистентность

Побочные эффекты

Современные препараты, как правило, хорошо переносятся, но могут вызывать побочные реакции, которые варьируются в зависимости от класса и конкретного лекарства:

• НИОТ/НтИОТ: митохондриальная токсичность (лактатацидоз, липодистрофия), поражение почек (тенофовир), реакции гиперчувствительности (абакавир).
• ННИОТ: кожные высыпания, гепатотоксичность, нарушения со стороны центральной нервной системы (эфавиренз — головокружение, кошмары).
• ИП: метаболические нарушения (повышение уровня холестерина и триглицеридов), липодистрофия, желудочно-кишечные расстройства.
• ИИ: тошнота, диарея, головная боль; редко — повышение уровня креатинина в крови.

Лекарственная устойчивость

Резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам развивается при недостаточной приверженности пациента лечению (пропуски приёма, снижение доз) или при использовании неадекватных схем терапии. Вирус мутирует, и его варианты перестают реагировать на препараты. Для преодоления резистентности используются препараты из других классов, а также новые поколения уже существующих классов (например, дарунавир, устойчивый ко многим мутациям к ИП). Тестирование на резистентность (генотипирование) проводится перед началом терапии и при её неэффективности.

Доступность и социальные аспекты

Антиретровирусная терапия является дорогостоящим, но жизненно необходимым лечением. В России, согласно государственным гарантиям, ВИЧ-инфицированные граждане имеют право на бесплатное получение АРВ-препаратов по рецепту врача. Однако на практике доступность может быть ограничена из-за проблем с финансированием, закупками и логистикой. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует обеспечивать всеобщий доступ к АРТ, и к 2023 году более 75% людей, живущих с ВИЧ в мире, получали терапию.

Несмотря на эффективность АРТ, в обществе сохраняется стигматизация ВИЧ-инфицированных, что может препятствовать своевременному обращению за медицинской помощью и приверженности лечению. Просветительская работа и снижение дискриминации являются важными компонентами борьбы с эпидемией.

Источники

• Клинические рекомендации «ВИЧ-инфекция у взрослых» (Россия, 2020 г., с изменениями).
• Федеральный закон от 30.03.1995 N 38-ФЗ «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)».
• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). «Антиретровирусная терапия для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции: рекомендации по общественному здравоохранению».
• UNAIDS. «Global HIV & AIDS statistics — Fact sheet».
• Медицинская энциклопедия «Видаль» (раздел «Антиретровирусные препараты»).
• Научные обзоры в журналах «Ланцет», «New England Journal of Medicine», «Антибиотики и химиотерапия».