BDNF

BDNF (от англ. Brain-Derived Neurotrophic Factor — нейротрофический фактор мозга) — это белок, относящийся к семейству нейротрофинов, который играет ключевую роль в выживании, развитии и функционировании нейронов центральной и периферической нервной системы. BDNF кодируется одноимённым геном BDNF, расположенным у человека на 11-й хромосоме. Является одним из наиболее изученных нейротрофических факторов, участвующих в процессах нейропластичности, синаптической передачи, нейрогенеза и регуляции когнитивных функций.

Открытие и история изучения

История изучения BDNF началась в 1982 году, когда группа исследователей под руководством Ивера Барде (Yves-Alain Barde) и Ханса Тонена (Hans Thoenen) впервые выделила этот белок из мозга свиньи. Первоначально BDNF был охарактеризован как фактор, поддерживающий выживание определённых популяций нейронов в культуре. В 1989 году был клонирован ген BDNF, что позволило детально изучить его структуру и экспрессию. В 1990-х годах были открыты рецепторы, с которыми взаимодействует BDNF: тропомиозин-рецепторная киназа B (TrkB) и p75-нейротрофиновый рецептор (p75NTR). К началу XXI века накопилось множество данных о роли BDNF в синаптической пластичности, памяти и патогенезе нейродегенеративных заболеваний.

Структура и свойства

BDNF представляет собой димерный белок с молекулярной массой около 27 кДа. Он синтезируется в виде предшественника — proBDNF, который затем подвергается протеолитическому расщеплению с образованием зрелой формы (mBDNF). Обе формы обладают различной биологической активностью: proBDNF связывается с p75NTR и может индуцировать апоптоз (запрограммированную гибель клеток) и ретракцию синапсов, тогда как mBDNF связывается с TrkB и активирует сигнальные пути, способствующие выживанию, росту и дифференцировке нейронов.

Ген BDNF у человека имеет сложную структуру, включающую несколько промоторов и множество экзонов. Это позволяет синтезировать различные варианты мРНК BDNF, которые могут экспрессироваться в разных типах клеток и тканей в зависимости от физиологических условий. Экспрессия BDNF регулируется активностью нейронов, факторами роста, стрессом, гормонами и некоторыми лекарственными препаратами.

Функции в нервной системе

Нейропластичность и синаптическая передача

BDNF является критическим регулятором синаптической пластичности, в частности долговременной потенциации (LTP) и долговременной депрессии (LTD) — механизмов, лежащих в основе обучения и памяти. Он модулирует высвобождение нейромедиаторов, влияет на плотность дендритных шипиков и способствует росту аксонов. Исследования на животных показали, что снижение уровня BDNF в гиппокампе нарушает процессы консолидации памяти.

Нейрогенез

BDNF участвует в регуляции нейрогенеза во взрослом мозге, особенно в субгранулярной зоне гиппокампа и субвентрикулярной зоне. Он стимулирует пролиферацию нейральных стволовых клеток, их миграцию и дифференцировку в зрелые нейроны. Уровень BDNF коррелирует с интенсивностью нейрогенеза, что связывают с положительным влиянием физической активности и когнитивной стимуляции на мозг.

Выживание и защита нейронов

BDNF оказывает нейропротекторное действие, защищая нейроны от эксайтотоксичности, окислительного стресса и апоптоза. Он ингибирует активность каспаз и повышает экспрессию антиапоптотических белков. В условиях ишемии или травмы мозга повышение уровня BDNF может ограничивать зону повреждения.

Рецепторы и сигнальные пути

Основным рецептором для зрелого BDNF является TrkB (тропомиозин-рецепторная киназа B), который после связывания с лигандом димеризуется и активирует несколько внутриклеточных сигнальных каскадов:

• Ras-MAPK — путь, регулирующий рост, дифференцировку и синаптическую пластичность.
• PI3K-Akt — путь, контролирующий выживание клеток и метаболизм.
• PLCγ — путь, участвующий в регуляции внутриклеточного кальция и синаптической передачи.

Связывание proBDNF с рецептором p75NTR активирует сигнальные пути, ведущие к апоптозу, ретракции аксонов и модуляции нейровоспаления. Баланс между сигналами через TrkB и p75NTR определяет конечный эффект BDNF на клетку.

Роль в патологиях

Нейродегенеративные заболевания

Снижение уровня BDNF наблюдается при многих нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. В частности, при болезни Альцгеймера обнаружено уменьшение экспрессии BDNF в гиппокампе и коре головного мозга, что коррелирует с когнитивными нарушениями. Предполагается, что BDNF может быть потенциальной мишенью для терапевтических вмешательств, направленных на замедление нейродегенерации.

Психические расстройства

Уровень BDNF снижен у пациентов с депрессией, тревожными расстройствами и посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР). Антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), повышают экспрессию BDNF в гиппокампе, что связывают с их терапевтическим эффектом. При шизофрении и биполярном аффективном расстройстве также выявлены изменения в уровне BDNF, однако данные противоречивы.

Метаболические и сосудистые заболевания

BDNF экспрессируется не только в нервной системе, но и в периферических тканях, включая жировую ткань, скелетные мышцы и эндотелий сосудов. Снижение уровня BDNF в крови ассоциировано с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. У животных с нокаутом гена BDNF развивается гиперфагия и ожирение, что указывает на его роль в регуляции энергетического гомеостаза.

Факторы, влияющие на уровень BDNF

Физическая активность

Аэробные упражнения, такие как бег, плавание и езда на велосипеде, повышают уровень BDNF в гиппокампе и сыворотке крови. Этот эффект опосредован активацией транскрипционных факторов, включая CREB, и может объяснять улучшение когнитивных функций при регулярных физических нагрузках.

Диета и нутриенты

Некоторые диетические факторы влияют на экспрессию BDNF. Например, калорийное ограничение и интервальное голодание повышают уровень BDNF, тогда как диета с высоким содержанием насыщенных жиров и сахара снижает его. Полифенолы, содержащиеся в чернике и куркуме, а также омега-3 жирные кислоты также могут стимулировать синтез BDNF.

Стресс и сон

Хронический стресс подавляет экспрессию BDNF в гиппокампе через активацию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и повышение уровня кортизола. Нарушения сна, особенно депривация сна, также снижают уровень BDNF, что может способствовать когнитивным нарушениям.

Лекарственные препараты

Некоторые лекарства, помимо антидепрессантов, могут модулировать уровень BDNF. Литий, используемый при биполярном расстройстве, увеличивает экспрессию BDNF. Нейролептики и некоторые ноотропы также показали способность повышать уровень BDNF в экспериментальных моделях.

Методы измерения

Уровень BDNF можно измерять в различных биологических жидкостях: сыворотке крови, плазме, спинномозговой жидкости и слюне. Наиболее распространённым методом является иммуноферментный анализ (ELISA). Однако интерпретация результатов осложняется тем, что большая часть BDNF в крови хранится в тромбоцитах и высвобождается при их активации. Кроме того, периферический уровень BDNF не всегда коррелирует с его уровнем в мозге.

Перспективы исследований

BDNF остаётся одной из ключевых мишеней в нейробиологии и психиатрии. Ведутся исследования по разработке методов доставки BDNF в мозг, включая использование вирусных векторов, наночастиц и интраназального введения. Изучаются малые молекулы, способные активировать TrkB-рецепторы. Также активно исследуется роль BDNF в процессах старения мозга и возможности его модуляции для профилактики возрастных когнитивных нарушений.

Источники

• Barde Y.A., Edgar D., Thoenen H. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. The EMBO Journal, 1982.
• Huang E.J., Reichardt L.F. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annual Review of Neuroscience, 2001.
• Lu B., Nagappan G., Guan X., Nathan P.J., Wren P. BDNF-based synaptic repair as a disease-modifying strategy for neurodegenerative diseases. Nature Reviews Neuroscience, 2013.
• Cotman C.W., Berchtold N.C., Christie L.A. Exercise builds brain health: key roles of growth factor cascades and inflammation. Trends in Neurosciences, 2007.
• Duman R.S., Monteggia L.M. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biological Psychiatry, 2006.
• Zuccato C., Cattaneo E. Brain-derived neurotrophic factor in neurodegenerative diseases. Nature Reviews Neurology, 2009.