Биотрансформация¶

Биотрансформация — это процесс химического изменения ксенобиотиков (чужеродных для организма веществ) и эндогенных соединений (например, гормонов, билирубина), происходящий в живых организмах под действием ферментов. Основная цель биотрансформации — превращение липофильных (жирорастворимых) веществ, которые трудно выводятся из организма, в более гидрофильные (водорастворимые) соединения, способные легко экскретироваться с мочой или желчью. Биотрансформация является ключевым механизмом детоксикации и метаболизма лекарственных средств, токсинов, пищевых добавок и других химических агентов. Наиболее активные процессы биотрансформации протекают в печени, однако они также наблюдаются в почках, легких, кишечнике, коже и других тканях.

¶История изучения

Первые научные наблюдения за биотрансформацией относятся к XIX веку, когда немецкий химик Фридрих Велер в 1828 году синтезировал мочевину, доказав, что органические соединения могут образовываться в живых организмах. В 1842 году немецкий физиолог Вильгельм Кюне описал превращение бензойной кислоты в гиппуровую кислоту в организме животных. В начале XX века британский биохимик Фредерик Гоуленд Хопкинс и его коллеги начали систематическое изучение метаболизма чужеродных веществ.

Ключевой прорыв произошел в 1950-х годах, когда американский фармаколог Бернард Броуди и его группа разработали концепцию «метаболической трансформации» лекарств. Они показали, что многие препараты подвергаются химическим изменениям в печени, что влияет на их активность и токсичность. В 1960-х годах шведский ученый Рольф Люнгдаль и другие исследователи идентифицировали цитохром P450 — семейство ферментов, играющих центральную роль в биотрансформации. В последующие десятилетия были открыты механизмы конъюгации, роль генетического полиморфизма и влияние факторов окружающей среды на метаболизм ксенобиотиков.

¶Фазы биотрансформации

Биотрансформация традиционно делится на две основные фазы, хотя в некоторых классификациях выделяют и третью фазу (транспорт конъюгированных метаболитов).

¶Фаза I (функционализация)

Фаза I включает реакции, которые вводят или раскрывают функциональные группы (например, –OH, –NH₂, –COOH, –SH) в молекуле ксенобиотика. Основные типы реакций:

• Окисление — наиболее распространенный тип, катализируемый ферментами цитохрома P450 (CYP). Пример: окисление этанола до ацетальдегида под действием алкогольдегидрогеназы.
• Восстановление — превращение нитрогрупп в аминогруппы или карбонильных групп в спирты. Катализируется редуктазами.
• Гидролиз — расщепление сложных эфиров, амидов или гликозидов под действием эстераз, амидаз или гликозидаз. Пример: гидролиз ацетилсалициловой кислоты (аспирина) до салициловой кислоты и уксусной кислоты.

Реакции фазы I часто приводят к образованию промежуточных метаболитов, которые могут быть более активными, чем исходное вещество (например, пролекарства, такие как кодеин, превращающийся в морфин), или, наоборот, более токсичными (например, образование канцерогенных метаболитов из бензопирена).

¶Фаза II (конъюгация)

Фаза II включает реакции связывания (конъюгации) ксенобиотика или его метаболита с эндогенными молекулами, что значительно увеличивает гидрофильность соединения. Основные реакции:

• Глюкуронидация — присоединение глюкуроновой кислоты, катализируемое УДФ-глюкуронилтрансферазами (UGT). Пример: конъюгация билирубина.
• Сульфатация — присоединение сульфатной группы, катализируемое сульфотрансферазами (SULT).
• Метилирование — присоединение метильной группы, катализируемое метилтрансферазами (например, катехол-О-метилтрансфераза, COMT).
• Ацетилирование — присоединение ацетильной группы, катализируемое N-ацетилтрансферазами (NAT).
• Конъюгация с глутатионом — связывание с глутатионом, катализируемое глутатион-S-трансферазами (GST). Этот путь важен для детоксикации электрофильных соединений.
• Конъюгация с аминокислотами — например, связывание бензойной кислоты с глицином с образованием гиппуровой кислоты.

Продукты фазы II обычно менее активны и более легко выводятся из организма.

¶Фаза III (транспорт)

Фаза III включает активный транспорт конъюгированных метаболитов из клеток в кровь, желчь или мочу с помощью транспортных белков, таких как белки множественной лекарственной устойчивости (MDR) и белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (MRP). Этот этап обеспечивает окончательное удаление метаболитов из организма.

¶Органы и ткани, участвующие в биотрансформации

Хотя печень является основным органом биотрансформации, другие ткани также обладают значительной метаболической активностью:

• Печень — содержит высокие концентрации ферментов цитохрома P450 и конъюгирующих ферментов. Здесь метаболизируется большинство ксенобиотиков, поступающих из желудочно-кишечного тракта.
• Почки — участвуют в биотрансформации некоторых веществ, особенно в проксимальных канальцах, где экспрессируются CYP и UGT.
• Легкие — метаболизируют ингалируемые ксенобиотики (например, компоненты табачного дыма) благодаря активности CYP и GST.
• Кишечник — ферменты кишечной микрофлоры и энтероцитов (например, CYP3A4) метаболизируют вещества, не всосавшиеся в кровь, что влияет на биодоступность лекарств.
• Кожа — содержит CYP и эстеразы, участвующие в метаболизме местно применяемых препаратов.

¶Факторы, влияющие на биотрансформацию

Скорость и эффективность биотрансформации варьируют в зависимости от множества факторов:

• Генетический полиморфизм — различия в генах ферментов (например, CYP2D6, NAT2) приводят к разной скорости метаболизма у разных людей. Выделяют «медленных» и «быстрых» метаболизаторов, что влияет на эффективность и токсичность лекарств.
• Возраст — у новорожденных и пожилых людей активность ферментов биотрансформации снижена, что может приводить к накоплению токсичных веществ.
• Пол — у некоторых видов (включая человека) наблюдаются половые различия в активности CYP, например, CYP3A4 более активен у женщин.
• Заболевания — поражения печени (цирроз, гепатит) снижают метаболическую способность, что требует коррекции доз лекарств.
• Диета и образ жизни — употребление алкоголя, курение, диета с высоким содержанием крестоцветных овощей (например, брокколи) могут индуцировать или ингибировать ферменты.
• Лекарственные взаимодействия — одновременный прием нескольких препаратов может приводить к индукции (например, рифампицин ускоряет метаболизм других лекарств) или ингибированию (например, кетоконазол замедляет метаболизм) ферментов.

¶Значение биотрансформации

Биотрансформация имеет фундаментальное значение для фармакологии, токсикологии и медицины:

• Детоксикация — превращение токсичных веществ в менее опасные метаболиты. Например, биотрансформация аммиака в мочевину в цикле мочевины.
• Активация пролекарств — многие лекарства (например, эналаприл, кодеин) становятся активными только после метаболизма в организме.
• Метаболизм эндогенных соединений — биотрансформация участвует в обмене гормонов (стероидов, тироксина), билирубина, желчных кислот.
• Индивидуализация терапии — знание генетических особенностей биотрансформации позволяет подбирать дозы лекарств (фармакогенетика).
• Оценка риска — в токсикологии биотрансформация учитывается при оценке канцерогенности и мутагенности химических веществ.

¶Примеры биотрансформации

• Этанол — окисляется в печени до ацетальдегида (алкогольдегидрогеназа), затем до уксусной кислоты (альдегиддегидрогеназа), которая включается в цикл Кребса.
• Парацетамол (ацетаминофен) — в терапевтических дозах конъюгируется с глюкуроновой кислотой и сульфатом. При передозировке часть метаболизируется CYP2E1 до токсичного N-ацетил-п-бензохинонимина, который обезвреживается глутатионом. При истощении запасов глутатиона развивается гепатотоксичность.
• Варфарин — метаболизируется CYP2C9, и генетические варианты этого фермента требуют коррекции дозы для предотвращения кровотечений.

¶Интересные факты

• Цитохром P450 — это суперсемейство ферментов, насчитывающее у человека более 50 изоформ, каждая из которых метаболизирует определенные субстраты.
• Некоторые вещества (например, грейпфрутовый сок) ингибируют CYP3A4 в кишечнике, что может повышать биодоступность многих лекарств (например, статинов).
• Биотрансформация может приводить к образованию более токсичных метаболитов, чем исходное вещество (биоактивация), что является механизмом действия многих канцерогенов.
• У животных биотрансформация различается: кошки плохо глюкуронизируют фенолы, что делает их чувствительными к некоторым лекарствам (например, парацетамолу).

¶Источники

• Л. А. Трахтенберг, В. М. Коваленко. «Биотрансформация ксенобиотиков». — Киев: Наукова думка, 1988.
• М. Д. Машковский. «Лекарственные средства». — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2018.
• J. H. Lin, A. Y. H. Lu. «Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development». — Pharmacological Reviews, 1997.
• C. Ioannides. «Cytochromes P450: Role in the Metabolism and Toxicity of Drugs and Other Xenobiotics». — RSC Publishing, 2008.