Кодеин

Кодеин — это опиоидное лекарственное средство, обладающее анальгетическим (обезболивающим), противокашлевым и слабым седативным действием. Относится к группе агонистов опиоидных рецепторов. В медицинской практике применяется для купирования боли слабой и умеренной интенсивности, а также для подавления сухого кашля. В чистом виде кодеин представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в спирте и органических растворителях, но плохо — в воде. Входит в список наркотических средств, оборот которых в Российской Федерации ограничен и контролируется государством.

История

Кодеин был впервые выделен в 1832 году французским химиком Пьером Жаном Робике из опия — млечного сока незрелых коробочек мака снотворного (Papaver somniferum). Название происходит от греческого слова «κώδεια» (kodeia), означающего «маковая головка». В течение XIX века кодеин использовался в основном как средство от кашля и диареи, а также как более слабая альтернатива морфину для обезболивания. Синтез кодеина из морфина был впервые осуществлён в 1885 году. В XX веке кодеин стал одним из наиболее широко применяемых опиоидов в мире, особенно в составе комбинированных препаратов (например, с парацетамолом или ибупрофеном). В 1925 году была установлена его химическая структура (3-метилморфин). В 1961 году Единая конвенция ООН о наркотических средствах включила кодеин в Список I (вещества, подлежащие наиболее строгому контролю), хотя впоследствии для некоторых препаратов были сделаны исключения.

Химические и физические свойства

Структура

Кодеин (3-метилморфин) — это алкалоид фенантренового ряда, производное морфина. Его молекулярная формула — C₁₈H₂₁NO₃. Молекулярная масса — 299,36 г/моль. Отличается от морфина наличием метильной группы (-CH₃) у третьего атома углерода (фенольная гидроксильная группа замещена на метоксигруппу). Это замещение снижает аффинность к μ-опиоидным рецепторам примерно в 10 раз по сравнению с морфином, что объясняет его меньшую анальгетическую активность.

Формы

В медицинской практике используется в виде:

Кодеина фосфат (наиболее распространённая соль) — белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде.
Кодеина гидрохлорид — также растворимая соль, применяется реже.
Кодеина основание — используется в некоторых рецептурах для перорального приёма.

Физические параметры

Температура плавления: 154–156 °C (для основания).
Растворимость: 1 г кодеина фосфата растворяется в 2,5 мл воды, 120 мл этанола, 50 мл хлороформа.
pKa: 8,2 (слабое основание).

Фармакология

Механизм действия

Кодеин является пролекарством. Его анальгетический и противокашлевой эффекты обусловлены метаболизмом в печени под действием фермента CYP2D6 до морфина, который и связывается с μ-опиоидными рецепторами в центральной нервной системе. Около 10% принятой дозы превращается в морфин. У людей с низкой активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) обезболивающий эффект кодеина значительно снижен, в то время как у сверхбыстрых метаболизаторов возможно развитие токсических эффектов даже при стандартных дозах.

Фармакокинетика

Абсорбция: хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность при пероральном приёме — 40–60%.
Метаболизм: в печени (CYP2D6, CYP3A4, глюкуронизация). Основные метаболиты: морфин (активный), норкодеин, кодеин-6-глюкуронид.
Период полувыведения: 2,5–4 часа.
Экскреция: почками (около 90% в виде метаболитов, 5–15% в неизменённом виде).

Фармакодинамика

Кодеин оказывает агонистическое действие на μ-, κ- и δ-опиоидные рецепторы. Основные эффекты:

Анальгезия: подавление передачи болевых импульсов на уровне спинного и головного мозга.
Противокашлевое действие: угнетение кашлевого центра в продолговатом мозге.
Седация: лёгкое успокаивающее действие, сонливость.
Запор: замедление перистальтики кишечника.
Угнетение дыхания: при передозировке или у чувствительных лиц.

Применение в медицине

Показания

Боль: слабая и умеренная боль различного генеза (головная, зубная, послеоперационная, онкологическая). Часто применяется в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или парацетамолом для усиления эффекта.
Кашель: сухой, непродуктивный кашель, особенно при заболеваниях дыхательных путей (бронхит, трахеит, коклюш). Входит в состав многих комбинированных противокашлевых средств.
Диарея: редко, в качестве симптоматического средства (входит в состав некоторых комбинированных препаратов).

Лекарственные формы

Таблетки (обычно 15, 30 или 60 мг).
Растворы для приёма внутрь (сиропы, капли).
Инъекционные растворы (в некоторых странах, в РФ — редко).
Комбинированные препараты: с парацетамолом (кодеин + парацетамол), ибупрофеном, аспирином, кофеином, терпингидратом.

Режим дозирования

Дозировка зависит от возраста, массы тела, тяжести боли и индивидуальной чувствительности. Взрослым обычно назначают по 15–60 мг каждые 4–6 часов (максимальная суточная доза — 240–360 мг). Детям старше 2 лет — из расчёта 0,5–1 мг/кг массы тела каждые 4–6 часов. Максимальная разовая доза для детей — 60 мг. Применение у детей до 2 лет не рекомендуется из-за риска угнетения дыхания.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, запор (наиболее частый побочный эффект).
Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, эйфория, спутанность сознания, угнетение дыхания (при передозировке).
Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм.
Зависимость: при длительном применении развивается физическая и психическая зависимость (опиоидная зависимость).
Синдром отмены: при резком прекращении приёма — беспокойство, раздражительность, потливость, диарея, мышечные боли, бессонница.

Противопоказания

Гиперчувствительность к кодеину или другим опиоидам.
Угнетение дыхания, бронхиальная астма в стадии обострения.
Черепно-мозговые травмы, повышение внутричерепного давления.
Острая алкогольная интоксикация.
Детский возраст до 2 лет (в некоторых странах — до 12 лет).
Беременность (особенно III триместр) и период лактации (проникает в грудное молоко, может вызвать угнетение дыхания у новорождённого).
Тяжёлая печёночная или почечная недостаточность.

Правовой статус и контроль

В Российской Федерации

Кодеин входит в Список II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ (утверждён Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.1998). Это означает, что его оборот (производство, хранение, перевозка, отпуск) строго лимитирован и требует специальной лицензии. Отпуск из аптек осуществляется только по рецепту формы № 107-1/у, выписанному на специальном бланке. С 2012 года в РФ введён запрет на свободную продажу комбинированных препаратов, содержащих кодеин (например, «Коделак», «Терпинкод», «Солпадеин»), без рецепта. Это было сделано для борьбы с распространением дезоморфина («крокодила»), который кустарно изготавливался из кодеиносодержащих средств.

Международный статус

Кодеин включён в Список I Единой конвенции ООН о наркотических средствах 1961 года (с поправками). Однако для некоторых препаратов, содержащих кодеин в малых дозах (менее 2,5% на единицу дозировки), сделаны исключения, и они могут отпускаться без рецепта в ряде стран (например, в США, Великобритании, Германии). В большинстве стран мира кодеин является рецептурным препаратом.

Злоупотребление и зависимость

Кодеин обладает потенциалом злоупотребления, хотя и меньшим, чем морфин или героин. При длительном приёме развивается толерантность (необходимость увеличения дозы для достижения того же эффекта) и физическая зависимость. Синдром отмены протекает легче, чем при отмене героина, но может быть мучительным. В России и странах СНГ в 2000-х годах наблюдалась эпидемия употребления кустарно изготовленного дезоморфина из кодеиносодержащих таблеток. Это привело к ужесточению контроля за оборотом кодеина. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) относит кодеин к основным лекарственным средствам для купирования боли, но рекомендует ограничивать его применение из-за риска зависимости.

Интересные факты

Кодеин является одним из самых распространённых опиоидов в мире по объёму потребления.
В некоторых странах (например, в Швеции) кодеин входит в состав безрецептурных противокашлевых сиропов для взрослых.
Кодеин используется в качестве стандарта для сравнения анальгетической активности других опиоидов (коэффициент анальгетической активности кодеина принимается за 1).
В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о риске угнетения дыхания у детей при применении кодеина после тонзиллэктомии.

Источники

Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2018.
Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 № 681 «Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации».
Всемирная организация здравоохранения. WHO Model List of Essential Medicines. — 21st list, 2019.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кодеин» (Государственный реестр лекарственных средств РФ).

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →