Долговременная потенциация

Долговременная потенциация (ДВП, англ. long-term potentiation, LTP) — это устойчивое усиление синаптической передачи между двумя нейронами, возникающее в результате их синхронной и высокочастотной стимуляции. ДВП является одной из основных форм синаптической пластичности и считается ключевым клеточным механизмом, лежащим в основе формирования памяти и обучения у позвоночных животных и человека. Впервые феномен был описан в 1966 году норвежским физиологом Терье Лёмо (Terje Lømo) в гиппокампе кролика, а систематическое изучение началось после публикации работы Тимоти Блисса и Терье Лёмо в 1973 году.

История открытия

Предпосылки к открытию ДВП возникли в середине XX века. В 1949 году канадский психолог Дональд Хебб сформулировал постулат, известный как «правило Хебба»: если аксон клетки А достаточно близок к клетке Б и многократно участвует в её возбуждении, то в одной или обеих клетках происходят метаболические изменения, повышающие эффективность передачи сигнала от А к Б. Эта гипотеза предсказывала существование синаптической пластичности, зависящей от активности.

В 1966 году Терье Лёмо, работая в лаборатории Пера Андерсена в Университете Осло, проводил эксперименты на срезах гиппокампа кролика. Он обнаружил, что после короткой серии высокочастотных стимуляций (100 Гц в течение 1 секунды) перфорантного пути (аксонов из энторинальной коры) амплитуда постсинаптических потенциалов в зубчатой извилине значительно возрастала и оставалась повышенной в течение нескольких часов. В 1973 году Тимоти Блисс и Терье Лёмо опубликовали в журнале Journal of Physiology статью, в которой детально описали это явление, назвав его «долговременная потенциация».

В 1970-х — 1980-х годах были выявлены основные механизмы ДВП, в том числе роль NMDA-рецепторов и кальция. В 1986 году Грэм Коллингридж и его коллеги показали, что активация NMDA-рецепторов необходима для индукции ДВП в гиппокампе. В 1990-х годах началось изучение молекулярных каскадов, поддерживающих ДВП, включая роль кальций-кальмодулинзависимой протеинкиназы II (CaMKII) и протеинкиназы A (PKA).

Классификация

ДВП классифицируется по нескольким критериям: по локализации, по механизму индукции и по временным характеристикам.

По локализации

• Гиппокампальная ДВП: Наиболее изученная форма. Выделяют ДВП в синапсах между перфорантным путём и гранулярными клетками зубчатой извилины, между мшистыми волокнами (аксонами гранулярных клеток) и пирамидными нейронами поля CA3, а также между коллатералями Шаффера (аксонами клеток CA3) и пирамидными нейронами поля CA1.
• Кортикальная ДВП: Обнаружена в различных областях коры больших полушарий, включая зрительную, слуховую, соматосенсорную и моторную кору. Механизмы могут частично отличаться от гиппокампальных.
• ДВП в других структурах: Описана в миндалевидном теле, полосатом теле, мозжечке и других отделах мозга.

По механизму индукции

• NMDA-зависимая ДВП: Требует активации NMDA-рецепторов. Наиболее распространённый тип в гиппокампе и коре. Для индукции необходима деполяризация постсинаптической мембраны, которая снимает магниевый блок с NMDA-рецепторов.
• NMDA-независимая ДВП: Индуцируется без участия NMDA-рецепторов. Например, ДВП в синапсах мшистых волокон в поле CA3 гиппокампа зависит от активации метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR) и потенциал-зависимых кальциевых каналов.
• Таурин-зависимая ДВП: В некоторых областях мозга (например, в гипоталамусе) индукция ДВП может опосредоваться таурином и его рецепторами.

По временным характеристикам

• Ранняя ДВП (E-LTP): Длится от 1 до 3 часов. Не требует синтеза новых белков; поддерживается за счёт посттрансляционных модификаций (фосфорилирования) существующих белков.
• Поздняя ДВП (L-LTP): Длится более 3 часов (до нескольких недель в экспериментах in vivo). Требует синтеза новых мРНК и белков, а также изменения структуры синапсов (синаптический рост).

Механизмы

Механизмы ДВП сложны и включают пресинаптические, постсинаптические и структурные изменения. Ключевым для большинства форм является постсинаптический механизм, связанный с притоком ионов кальция.

Индукция

Для индукции NMDA-зависимой ДВП необходимо выполнение двух условий:

1. Пресинаптическая активность: Высвобождение глутамата из пресинаптического окончания.
2. Постсинаптическая деполяризация: Достаточно сильная деполяризация постсинаптической мембраны, которая снимает Mg²⁺-блок с NMDA-рецепторов.

Глутамат, связываясь с AMPA-рецепторами, вызывает быстрый входящий натриевый ток, деполяризующий мембрану. Когда деполяризация достигает порога, Mg²⁺ покидает пору NMDA-рецептора, и ионы Ca²⁺ начинают входить в клетку. Повышение внутриклеточного Ca²⁺ является триггером для активации ряда ферментов, включая CaMKII, PKA, протеинкиназу C (PKC) и тирозинкиназы.

Поддержание (E-LTP)

Ключевую роль в поддержании ранней ДВП играет CaMKII. Активированная CaMKII фосфорилирует AMPA-рецепторы, увеличивая их проводимость, и способствует встраиванию дополнительных AMPA-рецепторов в постсинаптическую мембрану из внутриклеточных пулов. Это приводит к увеличению постсинаптического ответа на то же количество высвобождаемого глутамата. Кроме того, CaMKII может фосфорилировать белки, связывающие синаптические везикулы, что потенциально увеличивает вероятность высвобождения нейромедиатора (пресинаптический компонент).

Консолидация (L-LTP)

Поздняя ДВП требует активации сигнальных путей, ведущих к транскрипции генов. Один из основных путей — активация аденилатциклазы, увеличение цАМФ и активация PKA. PKA фосфорилирует транскрипционный фактор CREB (cAMP response element-binding protein). Фосфорилированный CREB связывается с участками ДНК, называемыми CRE (cAMP response elements), и активирует транскрипцию генов, продукты которых необходимы для структурных изменений синапса, таких как рост новых дендритных шипиков и увеличение размера синаптической щели. Среди белков, синтезируемых при L-LTP, — BDNF (нейротрофический фактор мозга), Arc (activity-regulated cytoskeleton-associated protein) и некоторые субъединицы рецепторов.

Роль в обучении и памяти

ДВП считается наиболее убедительным клеточным коррелятом памяти. Доказательства этой связи включают:

• Пространственное обучение: У грызунов, обученных нахождению скрытой платформы в водном лабиринте Морриса, наблюдается усиление ДВП в гиппокампе. Блокада NMDA-рецепторов (например, с помощью AP5) нарушает как индукцию ДВП, так и пространственное обучение.
• Генетические модели: Мыши с нокаутом гена, кодирующего субъединицу NMDA-рецептора NR1 в гиппокампе, демонстрируют дефицит ДВП и серьёзные нарушения пространственной памяти.
• Ингибирование ДВП: Введение ингибиторов CaMKII или PKA в гиппокамп блокирует ДВП и ухудшает формирование долговременной памяти.
• Эксперименты с «захватом» памяти: В некоторых исследованиях показано, что если вызвать ДВП в определённых синапсах, а затем провести обучение, то память о задании может быть «захвачена» и закодирована именно в этих синапсах.

Клиническое значение

Нарушения механизмов ДВП связывают с рядом неврологических и психических заболеваний.

• Болезнь Альцгеймера: Один из ранних симптомов — нарушение памяти. Амилоид-β (Aβ) олигомеры, характерные для болезни Альцгеймера, ингибируют индукцию ДВП в гиппокампе и усиливают долговременную депрессию (ДВД), что ведёт к синаптической дисфункции.
• Шизофрения: У пациентов с шизофренией обнаружены изменения в NMDA-рецепторах и сниженная способность к индукции ДВП в некоторых областях мозга. Это может объяснять когнитивные нарушения, характерные для заболевания.
• Эпилепсия: Чрезмерная или патологическая ДВП может способствовать формированию эпилептических очагов. Некоторые формы эпилепсии связаны с аномальным усилением синаптической передачи.
• Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР): Считается, что чрезмерная ДВП в миндалевидном теле может закреплять ассоциации между нейтральными стимулами и травматическими событиями, лежащие в основе симптомов ПТСР.
• Болевые синдромы: ДВП в нейронах спинного мозга может способствовать центральной сенситизации и хронизации боли.

Интересные факты

• Для индукции ДВП обычно используется высокочастотная стимуляция (100 Гц), но она может быть вызвана и более физиологичными паттернами, такими как тета-вспышки (5 Гц), имитирующие ритмы, характерные для исследования окружающей среды у грызунов.
• ДВП не является однонаправленным процессом. Существует противоположный процесс — долговременная депрессия (ДВД), которая ослабляет синаптическую передачу. Баланс между ДВП и ДВД считается основой для тонкой настройки нейронных сетей.
• В 2000 году Эрик Кандел получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине за открытия, касающиеся синаптической пластичности, включая ДВП, на примере морского зайца Aplysia.
• Структурные изменения при L-LTP включают увеличение количества дендритных шипиков и изменение их формы (например, переход от тонких к грибовидным шипикам), что увеличивает площадь синаптического контакта.

Источники

1. Bliss, T. V. P., & Lømo, T. (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. The Journal of Physiology, 232(2), 331–356.
2. Collingridge, G. L., Kehl, S. J., & McLennan, H. (1983). Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus. The Journal of Physiology, 334, 33–46.
3. Malenka, R. C., & Bear, M. F. (2004). LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron, 44(1), 5–21.
4. Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M., Siegelbaum, S. A., & Hudspeth, A. J. (2013). Principles of Neural Science (5th ed.). McGraw-Hill.
5. Lynch, M. A. (2004). Long-term potentiation and memory. Physiological Reviews, 84(1), 87–136.
6. Nicoll, R. A. (2017). A brief history of long-term potentiation. Neuron, 93(2), 281–290.