Фактор роста эндотелия сосудов

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF, от англ. Vascular Endothelial Growth Factor) — это сигнальный белок, стимулирующий ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов) и лимфангиогенез. Относится к семейству факторов роста, которые связываются с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов. VEGF играет ключевую роль в эмбриональном развитии, заживлении ран, репродуктивной функции, а также в патологических процессах, таких как рост опухолей, ретинопатия и атеросклероз.

История открытия

В 1983 году американский учёный Дональд Сельд (Donald Seld) и его коллеги впервые описали фактор проницаемости сосудов (VPF), который вызывал накопление жидкости в тканях. В 1989 году группа исследователей под руководством Наполионе Феррары (Napoleone Ferrara) из Genentech выделила и клонировала VEGF, показав его специфическое действие на эндотелиальные клетки. За открытие VEGF и его роли в ангиогенезе Феррара был удостоен множества наград, включая премию Ласкера (2010) и Нобелевскую премию по физиологии или медицине (2019, совместно с Уильямом Кэлином и Питером Рэтклиффом за исследования механизмов адаптации клеток к кислороду).

Классификация и структура

Семейство VEGF у млекопитающих включает несколько основных членов:

• VEGF-A — основной регулятор ангиогенеза, наиболее изученный. Существует в нескольких изоформах (VEGF121, VEGF165, VEGF189, VEGF206), различающихся длиной полипептидной цепи и способностью связываться с гепарином.
• VEGF-B — участвует в метаболизме жирных кислот и выживании эндотелиальных клеток.
• VEGF-C и VEGF-D — регулируют лимфангиогенез (образование лимфатических сосудов).
• VEGF-E — вирусный аналог, обнаруженный у некоторых поксвирусов.
• PIGF (плацентарный фактор роста) — близкий родственник VEGF, играет роль в патологическом ангиогенезе.

Все члены семейства являются гомодимерными гликопротеинами, содержащими характерный цистеиновый узел. VEGF-A человека кодируется геном VEGFA, расположенным на 6-й хромосоме (6p21.1).

Рецепторы и механизм действия

VEGF связывается с тремя основными рецепторными тирозинкиназами на поверхности клеток:

• VEGFR-1 (Flt-1) — высокоаффинный рецептор, но с низкой сигнальной активностью; может выступать как «ловушка» для VEGF.
• VEGFR-2 (KDR/Flk-1) — основной рецептор, опосредующий большинство ангиогенных эффектов: пролиферацию, миграцию, выживание эндотелиальных клеток и повышение проницаемости сосудов.
• VEGFR-3 (Flt-4) — связывает VEGF-C и VEGF-D, регулирует лимфангиогенез.

Связывание VEGF с рецептором запускает каскад внутриклеточных сигнальных путей, включая MAPK/ERK, PI3K/Akt и PLCγ. Это приводит к активации генов, ответственных за деление клеток, образование новых капилляров и увеличение проницаемости сосудистой стенки.

Физиологическая роль

Эмбриональное развитие

VEGF-A необходим для формирования сосудистой сети у эмбриона. Мыши с нокаутом гена VEGFA погибают на ранних стадиях развития (9-10-й день беременности) из-за отсутствия нормального ангиогенеза. VEGF также участвует в васкуляризации органов, включая мозг, почки и лёгкие.

Репродуктивная система

У женщин VEGF регулирует рост сосудов в яичниках во время овуляции и формирование жёлтого тела, а также обеспечивает имплантацию эмбриона и развитие плаценты. Уровень VEGF повышается в фолликулярной жидкости перед овуляцией.

Заживление ран

При повреждении тканей макрофаги и тромбоциты выделяют VEGF, стимулируя рост новых капилляров в область раны. Это обеспечивает доставку кислорода и питательных веществ, необходимых для регенерации.

Регуляция проницаемости

VEGF повышает проницаемость микрососудов, что способствует выходу плазмы и белков в ткани. Этот эффект важен при воспалении и заживлении, но при избытке может приводить к отёкам.

Патологическая роль

Онкология

Опухолевые клетки активно секретируют VEGF, стимулируя ангиогенез для обеспечения своего роста и метастазирования. Высокий уровень VEGF коррелирует с плохим прогнозом при многих видах рака, включая рак лёгкого, толстой кишки, молочной железы и глиобластому. Блокирование VEGF или его рецепторов стало основой антиангиогенной терапии.

Заболевания глаз

Избыточная продукция VEGF в сетчатке приводит к патологическому росту сосудов при диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дегенерации и ретинопатии недоношенных. Это вызывает кровоизлияния, отёки и потерю зрения.

Сердечно-сосудистые заболевания

VEGF участвует в развитии атеросклеротических бляшек и нестабильной стенокардии. С другой стороны, терапевтическое введение VEGF может стимулировать коллатеральное кровообращение при ишемии миокарда.

Воспалительные заболевания

При ревматоидном артрите VEGF способствует образованию паннуса — воспалительной ткани, богатой сосудами, которая разрушает суставы. Уровень VEGF повышен в синовиальной жидкости пациентов.

Клиническое применение

Ингибиторы VEGF

Разработано несколько классов препаратов, блокирующих сигнальный путь VEGF:

• Моноклональные антитела: бевацизумаб (Авастин) — связывает VEGF-A, используется при раке толстой кишки, лёгкого, почек, глиобластоме; ранибизумаб (Луцентис) — фрагмент антитела, применяется при глазных заболеваниях.
• Ингибиторы рецепторных тирозинкиназ: сунитиниб, сорафениб, пазопаниб — блокируют VEGFR-2 и другие рецепторы, используются при раке почки, печени, желудочно-кишечных стромальных опухолях.
• Растворимые рецепторы-ловушки: афлиберцепт (Эйлеа) — рекомбинантный белок, связывающий VEGF-A, VEGF-B и PIGF, применяется при макулярной дегенерации и диабетическом отёке макулы.

Терапевтический ангиогенез

В экспериментальных исследованиях VEGF вводится для стимуляции роста сосудов при ишемической болезни сердца, периферической артериальной болезни и хронических ранах. Однако клинические результаты остаются неоднозначными из-за риска неконтролируемого роста сосудов и отёков.

Диагностика и биомаркеры

Уровень VEGF в крови или тканях может служить прогностическим маркером при раке, диабетической ретинопатии и преэклампсии. У пациентов с метастатическим раком толстой кишки снижение уровня VEGF после терапии бевацизумабом коррелирует с лучшим ответом на лечение. Однако из-за вариабельности и неспецифичности рутинное определение VEGF не входит в стандартные диагностические протоколы.

Интересные факты

• VEGF-A является самым мощным известным фактором, повышающим проницаемость сосудов — в 50 000 раз сильнее гистамина.
• В 2004 году FDA одобрило бевацизумаб как первый антиангиогенный препарат для лечения рака.
• В России бевацизумаб (Авастин) зарегистрирован и применяется в онкологии, а также в офтальмологии (офф-лейбл) для лечения диабетической ретинопатии.
• Исследования показывают, что физическая нагрузка может повышать уровень VEGF в мышцах, способствуя ангиогенезу и улучшению кровоснабжения.

Источники

• Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nature Medicine, 2003.
• Carmeliet P. VEGF as a key mediator of angiogenesis in cancer. Oncology, 2005.
• Российские клинические рекомендации по лечению диабетической ретинопатии, 2020.
• Shibuya M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) signaling in angiogenesis. Genes & Cancer, 2011.
• Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nature Reviews Drug Discovery, 2007.