Бевацизумаб

Бевацизумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое ингибирует ангиогенез (процесс образования новых кровеносных сосудов) путём связывания и нейтрализации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Препарат относится к классу таргетных противоопухолевых средств и применяется в онкологии для лечения различных солидных опухолей, а также в офтальмологии для терапии неоваскулярных заболеваний сетчатки.

История

Бевацизумаб был разработан компанией Genentech (США) на основе исследований, посвящённых роли VEGF в росте опухолей. В 1990-х годах было установлено, что блокирование VEGF может подавлять питание опухоли за счёт прекращения образования новых сосудов. Первое одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) препарат получил в феврале 2004 года для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией. В последующие годы показания были расширены на другие виды рака, включая немелкоклеточный рак лёгкого, рак почки, глиобластому, рак яичников и рак шейки матки. В Российской Федерации бевацизумаб (торговое наименование «Авастин») зарегистрирован в 2005 году и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Механизм действия

Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, которое специфически связывается с растворимой формой фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A). Это предотвращает взаимодействие VEGF с его рецепторами (VEGFR-1 и VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток сосудов. В результате блокируется сигнальный каскад, стимулирующий пролиферацию, миграцию и выживание эндотелиоцитов, что приводит к подавлению ангиогенеза. В контексте онкологических заболеваний это ограничивает кровоснабжение опухолевой ткани, замедляя её рост и метастазирование. В офтальмологии ингибирование VEGF снижает проницаемость сосудов и препятствует образованию патологических новообразованных сосудов в сетчатке.

Показания к применению

Онкология

Бевацизумаб применяется в составе комбинированной терапии (обычно с химиотерапевтическими препаратами) при следующих заболеваниях:

• Колоректальный рак: метастатическая форма, в первой или второй линии терапии.
• Немелкоклеточный рак лёгкого: неоперабельный, местно-распространённый или метастатический, неплоскоклеточный гистотип.
• Рак почки: метастатический светлоклеточный рак, в комбинации с интерфероном-альфа или другими таргетными препаратами.
• Глиобластома: рецидивирующая или прогрессирующая, после предшествующей терапии.
• Рак яичников: распространённый (III–IV стадии) после циторедуктивной операции, в комбинации с химиотерапией.
• Рак шейки матки: персистирующий, рецидивирующий или метастатический, в комбинации с химиотерапией.
• Рак молочной железы: в ряде стран (включая РФ) — метастатический HER2-отрицательный рак, в комбинации с паклитакселом.

Офтальмология

В офтальмологии бевацизумаб применяется off-label (вне официальных показаний) для лечения:

• Возрастной макулярной дегенерации (влажная форма).
• Диабетического макулярного отёка.
• Окклюзии вен сетчатки с макулярным отёком.
• Неоваскулярной глаукомы.

В России использование бевацизумаба в офтальмологии распространено, хотя официально зарегистрированным показанием является только онкология.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому компоненту препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тяжёлая артериальная гипертензия (неконтролируемая).
• Недавнее (в течение 28 дней) хирургическое вмешательство или незаживающая рана.
• Активное кровотечение (в том числе лёгочное кровохарканье).
• Наличие метастазов в центральной нервной системе (относительное противопоказание, требует оценки риска).

Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции включают:

• Артериальная гипертензия: развивается у 15–30% пациентов, требует мониторинга и антигипертензивной терапии.
• Протеинурия: от лёгкой до нефротического синдрома, связана с повреждением почечных клубочков.
• Кровотечения: носовые кровотечения, желудочно-кишечные, лёгочные, а также риск геморрагического инсульта.
• Тромбоэмболические осложнения: артериальные (инфаркт миокарда, инсульт) и венозные (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия).
• Перфорация желудочно-кишечного тракта: редкое, но жизнеугрожающее осложнение.
• Нарушения заживления ран: замедление регенерации тканей.
• Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES): проявляется головной болью, судорогами, нарушением зрения.

Формы выпуска и способ применения

Бевацизумаб выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 100 мг (4 мл) и 400 мг (16 мл). Препарат вводится внутривенно капельно, обычно в дозе 5–15 мг/кг массы тела каждые 2–3 недели. Длительность инфузии — 30–90 минут. В офтальмологии используется интравитреальное введение (в стекловидное тело глаза) в дозе 1,25–2,5 мг.

Фармакокинетика

После внутривенного введения бевацизумаб медленно распределяется в организме. Период полувыведения составляет около 20 дней (у взрослых). Метаболизируется путём протеолиза до аминокислот. Выведение осуществляется через ретикулоэндотелиальную систему. У детей период полувыведения может быть короче.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Химиотерапевтические препараты: бевацизумаб часто комбинируется с паклитакселом, карбоплатином, фторурацилом, иринотеканом, оксалиплатином. Усиление токсичности (особенно гематологической) возможно.
• Антикоагулянты: риск кровотечений повышается при одновременном применении с варфарином или гепарином.
• Другие антиангиогенные препараты: комбинация с сунитинибом или сорафенибом может увеличивать риск микроангиопатической гемолитической анемии.

Биоаналоги

С 2017 года на рынке появились биоаналоги бевацизумаба — препараты, схожие по структуре и эффективности с оригинальным «Авастином». В России зарегистрированы такие биоаналоги, как «Авегра» (Россия), «Бевациз» (Индия), «Бевацизумаб-К» (Россия) и другие. Их использование позволяет снизить стоимость лечения.

Применение в особых группах пациентов

• Дети: эффективность и безопасность при онкологических заболеваниях у детей не установлены (за исключением некоторых редких опухолей, например, ретинобластомы).
• Пожилые: риск побочных эффектов (особенно тромбоэмболий) выше, требуется коррекция дозы не предусмотрена, но необходим тщательный мониторинг.
• Беременность и лактация: противопоказан из-за тератогенного действия (ингибирование ангиогенеза критично для развития плода).

Критика и ограничения

Несмотря на широкое применение, бевацизумаб имеет ряд ограничений. Во-первых, он не является радикальным средством — терапия направлена на сдерживание роста опухоли, а не на её полное уничтожение. Во-вторых, у части пациентов развивается резистентность к препарату, связанная с активацией альтернативных путей ангиогенеза. В-третьих, высокая стоимость оригинального препарата ограничивает доступность, хотя появление биоаналогов частично решает эту проблему. В офтальмологии off-label применение вызывает дискуссии о стандартизации дозировок и безопасности, хотя многочисленные исследования подтверждают его эффективность при влажной макулярной дегенерации.

Источники

• «Авастин (бевацизумаб): инструкция по медицинскому применению», утверждённая Минздравом РФ.
• Ferrara N., Hillan K.J., Gerber H.P., Novotny W. «Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer». Nature Reviews Drug Discovery, 2004.
• Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. «Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer». New England Journal of Medicine, 2004.
• Rosenfeld P.J., Moshfeghi A.A., Puliafito C.A. «Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration». Ophthalmic Surgery, Lasers & Imaging, 2005.
• Реестр лекарственных средств России (РЛС).
• Клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению колоректального рака, рака лёгкого, глиобластомы.