Сорафениб

Сорафениб — это противоопухолевый лекарственный препарат, относящийся к классу ингибиторов тирозинкиназ. Он представляет собой низкомолекулярное соединение, которое подавляет активность нескольких протеинкиназ, участвующих в пролиферации опухолевых клеток и ангиогенезе (образовании новых кровеносных сосудов, питающих опухоль). Сорафениб применяется для лечения распространённых форм гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени), почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к радиоактивному йоду. Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и отпускается по рецепту врача.

История разработки

Сорафениб был разработан компанией Bayer AG (Германия) в сотрудничестве с Onyx Pharmaceuticals (США, ныне подразделение Amgen). Исследования начались в конце 1990-х годов с поиска соединений, способных ингибировать киназу Raf-1, которая играет ключевую роль в сигнальном пути MAPK/ERK, часто гиперактивированном при раке. В 2005 году сорафениб (торговое название «Нексавар», Nexavar) получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения распространённого почечно-клеточного рака. В 2007 году FDA расширило показания, одобрив препарат для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы. В 2013 году сорафениб был одобрен для лечения дифференцированного рака щитовидной железы, не поддающегося терапии радиоактивным йодом. В России препарат зарегистрирован и применяется с 2007 года.

Механизм действия

Сорафениб является мультикиназным ингибитором, то есть блокирует активность нескольких ферментов одновременно. Основные мишени препарата:

• Киназы семейства Raf (C-Raf, B-Raf, включая мутантную форму B-Raf V600E). Подавление этих киназ нарушает передачу сигналов по пути MAPK, что замедляет пролиферацию раковых клеток.
• Рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3). Блокировка этих рецепторов снижает ангиогенез — образование новых сосудов, необходимых для роста опухоли.
• Рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-β). Ингибирование этого рецептора также способствует подавлению ангиогенеза и роста стромы опухоли.
• c-KIT (рецептор фактора стволовых клеток), Flt-3 и другие киназы.

Таким образом, сорафениб действует одновременно на опухолевые клетки (прямой цитостатический эффект) и на микроокружение опухоли (антиангиогенный эффект).

Фармакокинетика

После приёма внутрь сорафениб всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет около 38–49% при приёме натощак и значительно увеличивается (до 80–90%) при приёме с пищей, особенно с высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–6 часов. Препарат метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4, а также глюкуронизируется. Период полувыведения составляет около 25–48 часов. Выводится преимущественно с калом (около 77%) и в меньшей степени с мочой (около 19%).

Показания к применению

Сорафениб применяется в следующих случаях:

• Гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени) — при неоперабельной форме, а также при прогрессировании заболевания после хирургического лечения или локорегионарной терапии.
• Почечно-клеточный рак — при распространённом (метастатическом) заболевании, а также в качестве адъювантной терапии после нефрэктомии у пациентов с высоким риском рецидива (одобрено в некоторых странах, но не во всех).
• Дифференцированный рак щитовидной железы — при прогрессировании заболевания, резистентного к терапии радиоактивным йодом.

Противопоказания

Основные противопоказания включают:

• Повышенная чувствительность к сорафенибу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью препарат назначают при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, желудочно-кишечных кровотечениях, нарушениях свёртываемости крови, а также при одновременном приёме варфарина и других антикоагулянтов.

Побочные эффекты

Сорафениб обладает характерным спектром побочных эффектов, связанных с его механизмом действия. Наиболее частые (встречаются более чем у 20% пациентов):

• Кожные реакции — ладонно-подошвенный синдром (эритема, отёк, шелушение, боль на ладонях и подошвах), сыпь, сухость кожи, алопеция.
• Желудочно-кишечные нарушения — диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, боль в животе.
• Общие симптомы — утомляемость, слабость, потеря веса.
• Гипертензия — повышение артериального давления, требующее медикаментозной коррекции.

Реже (до 10% пациентов) наблюдаются: кровотечения (в том числе желудочно-кишечные), гипотиреоз, панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта, гепатит, сердечная ишемия, инфаркт миокарда. Лабораторные отклонения включают повышение уровня амилазы, липазы, билирубина, трансаминаз, а также гипофосфатемию.

Лекарственные взаимодействия

Сорафениб метаболизируется изоферментом CYP3A4. Индукторы этого фермента (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) могут снижать концентрацию сорафениба в плазме, а ингибиторы (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) — повышать. Одновременный приём с варфарином и другими антикоагулянтами может увеличивать риск кровотечений. Препарат также может усиливать действие субстратов CYP2C9 (например, толбутамида).

Применение в клинической практике

Сорафениб назначается в стандартной дозе 400 мг (две таблетки по 200 мг) два раза в сутки, за 1 час до или через 2 часа после еды. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. При появлении побочных эффектов дозу могут временно снижать до 400 мг один раз в сутки или 400 мг через день, либо делать перерыв в лечении. Эффективность терапии оценивается каждые 2–3 месяца с помощью КТ или МРТ. Сорафениб является одним из стандартных препаратов первой линии для лечения распространённого рака печени и почек, однако в последние годы появились альтернативные таргетные средства (ленватиниб, сунитиниб, пазопаниб) и иммунотерапевтические комбинации, которые в некоторых случаях демонстрируют более высокую эффективность.

Исследования и эффективность

Ключевым клиническим исследованием, подтвердившим эффективность сорафениба при гепатоцеллюлярной карциноме, стало исследование SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol), опубликованное в 2008 году. В нём участвовали 602 пациента с неоперабельным раком печени. Медиана общей выживаемости в группе сорафениба составила 10,7 месяца против 7,9 месяца в группе плацебо. При почечно-клеточном раке эффективность была продемонстрирована в исследовании TARGET (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial): медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,5 месяца против 2,8 месяца в группе плацебо. При раке щитовидной железы исследование DECISION показало увеличение медианы выживаемости без прогрессирования с 10,8 до 16,2 месяца.

Доступность и стоимость

Сорафениб включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в Российской Федерации, что гарантирует его доступность в рамках государственных программ льготного лекарственного обеспечения. Оригинальный препарат «Нексавар» производства Bayer AG является дорогостоящим, однако с 2018 года на рынке появились дженерики (воспроизведённые препараты) российского и зарубежного производства, что снизило стоимость лечения. В России зарегистрированы такие дженерики, как «Сорафениб-Вертекс», «Сорафениб-Промомед», «Сорафениб-Натив» и другие.

Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата «Нексавар» (таблетки, 200 мг), утверждённая Минздравом РФ.
• Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. New England Journal of Medicine, 2008; 359: 378–390.
• Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 2007; 356: 125–134.
• Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet, 2014; 384: 319–328.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ (grls.rosminzdrav.ru).
• Клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и рака щитовидной железы.