Ген ASPM

Ген ASPM (от англ. Abnormal Spindle-like Microcephaly-associated) — это ген, кодирующий одноимённый белок, который играет ключевую роль в регуляции деления стволовых клеток нервной ткани в процессе эмбрионального развития головного мозга. Мутации в гене ASPM являются наиболее частой причиной первичной (врождённой) микроцефалии — состояния, при котором окружность головы и объём мозга значительно меньше нормы, при этом архитектура коры больших полушарий в целом сохраняется. Ген расположен на длинном плече 1-й хромосомы человека (локус 1q31.3).

История открытия и изучения

Ген ASPM был идентифицирован в 2000 году группой исследователей под руководством Кристофера Уолша (Christopher A. Walsh) из Гарвардской медицинской школы. Учёные изучали семьи с наследственной формой первичной микроцефалии (MCPH — от англ. Microcephaly Primary Hereditary). С помощью позиционного клонирования им удалось локализовать генетический дефект в области 1q31 и выявить мутации в гене, кодирующем белок, ассоциированный с аномальным веретеном деления. Название ASPM отражает фенотип, наблюдаемый у мутантных организмов: нарушение формирования митотического веретена в нейральных клетках-предшественницах.

В последующие годы было установлено, что ASPM является ортологом гена asp плодовой мушки Drosophila melanogaster и гена Aspm мыши. Сравнительный анализ показал, что в эволюции приматов, особенно человека, ген ASPM подвергался интенсивному положительному отбору. Это позволило выдвинуть гипотезу о его роли в увеличении размера мозга в ходе антропогенеза.

Структура и локализация

Ген ASPM состоит из 28 экзонов и занимает около 62 тысяч пар оснований в геноме человека. Белок ASPM относится к семейству белков, содержащих кальпониновые гомологичные домены (CH-домены) и так называемые IQ-мотивы, которые связывают кальмодулин. Наиболее характерная особенность ASPM — наличие множества (обычно от 14 до 24) повторяющихся блоков, называемых ASPM-специфическими повторяющимися доменами (ASPM-SPD). Количество этих повторов варьирует у разных видов и коррелирует с размером мозга: у человека их больше, чем у шимпанзе или макак.

Белок ASPM локализуется преимущественно в центросоме и на полюсах митотического веретена в делящихся клетках. Его экспрессия наиболее высока в нейральных стволовых клетках и клетках-предшественниках вентрикулярной и субвентрикулярной зон развивающегося мозга.

Функции

Регуляция деления нейральных стволовых клеток

Основная функция ASPM заключается в обеспечении правильного формирования и ориентации митотического веретена в нейральных стволовых клетках. В норме эти клетки делятся симметрично, порождая две идентичные стволовые клетки, что увеличивает пул предшественников. При мутациях ASPM нарушается сборка веретена, что приводит к преждевременному переходу к асимметричному делению, при котором одна из дочерних клеток становится нейробластом и покидает пролиферативный цикл. В результате общее количество нейронов, образующихся в ходе кортикогенеза, резко снижается, что и приводит к микроцефалии.

Контроль размера мозга

Исследования на мышах с нокаутом гена Aspm показали значительное уменьшение массы мозга (на 30–50%) и толщины коры, особенно в передних отделах. У человека гомозиготные мутации с потерей функции ASPM вызывают микроцефалию с окружностью головы, как правило, на 4–12 стандартных отклонений ниже среднего, при этом интеллектуальные нарушения варьируют от лёгких до тяжёлых, но не сопровождаются грубыми пороками развития других органов.

Эволюционная роль

Сравнительная геномика показала, что ген ASPM в линии человека испытывал сильное положительное давление отбора в период после расхождения с шимпанзе. Скорость аминокислотных замен в ASPM у человека была в несколько раз выше, чем у других приматов. Это указывает на то, что изменения в ASPM могли способствовать увеличению объёма мозга в процессе эволюции гоминид. Однако прямых доказательств того, что определённые варианты ASPM давали селективное преимущество, нет — гипотеза остаётся предметом научных дискуссий.

Клиническое значение

Первичная микроцефалия (MCPH)

Мутации в гене ASPM являются причиной примерно 40–50% всех случаев первичной микроцефалии (MCPH). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: для проявления фенотипа необходимы две мутантные копии гена. Гетерозиготные носители, как правило, здоровы и имеют нормальный размер мозга. Описано более 100 различных мутаций, большинство из которых — нонсенс-мутации или сдвиги рамки считывания, приводящие к усечению белка.

Диагностика

Генетическое тестирование на мутации в ASPM входит в панели для диагностики наследственных форм микроцефалии. Пренатальная диагностика возможна при наличии семейного анамнеза. УЗИ-диагностика микроцефалии обычно возможна не ранее второго триместра беременности.

Терапия

Специфического лечения, направленного на коррекцию функции ASPM, в настоящее время не существует. Терапия симптоматическая: реабилитация, логопедическая помощь, коррекция сопутствующих неврологических нарушений (эпилепсии, задержки моторного развития).

Исследования и перспективы

Активно изучается роль ASPM в развитии других заболеваний, включая некоторые формы рака. Высокая экспрессия ASPM обнаружена в клетках глиобластомы и других опухолях, где он может способствовать неконтролируемому делению. Ведутся поиски ингибиторов ASPM как потенциальных противоопухолевых препаратов.

Кроме того, ASPM рассматривается как одна из мишеней для генной терапии микроцефалии. В экспериментах на мышах удалось частично восстановить размер мозга путём введения нормальной копии гена в нейральные стволовые клетки на ранних стадиях эмбриогенеза, однако до клинического применения у человека такие подходы пока далеки.

Интересные факты

• Ген ASPM является одним из наиболее быстро эволюционирующих генов в геноме человека. По скорости накопления несинонимичных замен он уступает только некоторым генам, связанным с иммунитетом и репродукцией.
• У неандертальцев и денисовцев последовательность ASPM была идентична современной человеческой, что указывает на то, что ключевые изменения в этом гене произошли до разделения этих линий.
• У некоторых видов китообразных, также обладающих крупным мозгом, обнаружены независимые эпизоды положительного отбора в гене ASPM, что свидетельствует о конвергентной эволюции.

Источники

• Bond J., Roberts E., Mochida G.H., et al. ASPM is a major determinant of cerebral cortical size. Nature Genetics, 2002.
• Kouprina N., Pavlicek A., Mochida G.H., et al. Accelerated evolution of the ASPM gene controlling brain size begins prior to human brain expansion. PLoS Biology, 2004.
• Pulvers J.N., Bryk J., Fish J.L., et al. Mutations in mouse Aspm (abnormal spindle-like microcephaly associated) cause not only microcephaly but also major defects in the germline. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010.
• Jayaraman D., Bae B.I., Walsh C.A. The genetics of primary microcephaly. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 2018.
• Létard P., Drunat S., Vial Y., et al. Autosomal recessive primary microcephaly due to ASPM mutations: An update. Human Mutation, 2018.