Ген NEK1

NEK1 (NIMA-связанная киназа 1) — это ген, кодирующий белок, который относится к семейству NIMA-связанных киназ (Never In Mitosis A). Белок NEK1 участвует в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК, формировании ресничек (цилиогенезе) и митотическом делении клеток. Мутации в гене NEK1 ассоциированы с рядом наследственных заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (БАС) и синдром коротких рёбер-полидактилии (SRPS).

Структура и локализация

Ген NEK1 расположен на длинном плече 4-й хромосомы человека (локус 4q33). Он состоит из 36 экзонов и кодирует белок длиной 1258 аминокислотных остатков. Белок NEK1 имеет молекулярную массу около 142 кДа и содержит несколько функциональных доменов:

• N-концевой киназный домен — отвечает за фосфорилирование субстратов и передачу сигналов.
• Центральный домен — содержит участки, необходимые для взаимодействия с другими белками.
• C-концевой домен — включает мотив, связывающийся с микротрубочками, и участок, участвующий в локализации белка в центросоме.

NEK1 экспрессируется во многих тканях организма, включая нервную систему, лёгкие, почки, печень и скелетные мышцы. Наибольший уровень экспрессии наблюдается в яичках и спинном мозге. Внутри клетки белок локализуется в ядре, центросоме и на ресничках.

Функции

Регуляция клеточного цикла

NEK1 играет ключевую роль в контроле митоза. Он активируется в G2-фазе клеточного цикла и участвует в формировании веретена деления. Белок фосфорилирует ряд субстратов, включая белки центросомы, что необходимо для правильного расхождения хромосом. Нарушение функции NEK1 приводит к аномалиям митоза, таким как образование мультиполярных веретён и неправильное разделение хромосом.

Репарация ДНК

NEK1 участвует в ответе на повреждения ДНК, особенно на двуцепочечные разрывы. Он взаимодействует с белком ATR (атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок) и фосфорилирует его, активируя сигнальный каскад репарации. Кроме того, NEK1 связывается с белком BRCA1, который участвует в гомологичной рекомбинации. Дефицит NEK1 снижает эффективность репарации ДНК и повышает чувствительность клеток к радиации и химиотерапевтическим препаратам.

Цилиогенез

NEK1 необходим для формирования первичных ресничек — органелл, играющих важную роль в передаче сигналов и развитии тканей. Белок локализуется в основании ресничек (центросоме) и регулирует сборку их микротрубочек. Мутации в NEK1 нарушают цилиогенез, что приводит к развитию цилиопатий — заболеваний, связанных с дисфункцией ресничек.

Регуляция апоптоза

NEK1 участвует в программируемой клеточной гибели. Он фосфорилирует белок Bcl-2, который контролирует проницаемость митохондриальной мембраны и высвобождение цитохрома c. Активация NEK1 может как индуцировать, так и ингибировать апоптоз в зависимости от клеточного контекста.

Клиническое значение

Боковой амиотрофический склероз (БАС)

Мутации в гене NEK1 являются одним из генетических факторов риска развития БАС — прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, поражающего двигательные нейроны. В 2016 году в ходе крупного геномного исследования (GWAS) было выявлено, что варианты в NEK1 значительно повышают риск спорадического БАС. Наиболее распространённая мутация — p.Arg261His — приводит к частичной потере функции белка. Патогенные варианты NEK1 встречаются примерно у 2-3% пациентов с БАС, что делает этот ген одним из наиболее значимых для заболевания.

Синдром коротких рёбер-полидактилии (SRPS)

Редкие биаллельные мутации в NEK1 вызывают синдром коротких рёбер-полидактилии типа II (SRPS II), также известный как синдром Маевского. Это летальное скелетное заболевание, характеризующееся короткими рёбрами, узкой грудной клеткой, полидактилией (дополнительными пальцами) и гипоплазией лёгких. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации приводят к полной потере функции NEK1, что нарушает цилиогенез и развитие скелета.

Другие заболевания

• Цилиопатии: мутации в NEK1 могут вызывать нефронофтизис — заболевание почек, связанное с дисфункцией ресничек.
• Рак: повышенная экспрессия NEK1 обнаружена в некоторых опухолях, включая рак молочной железы и лёгких. Белок может способствовать пролиферации раковых клеток и устойчивости к химиотерапии.
• Нейродегенеративные расстройства: помимо БАС, NEK1 ассоциирован с риском болезни Альцгеймера и лобно-височной деменции.

Генетика и наследование

Мутации в NEK1 наследуются по аутосомно-доминантному (в случае БАС) или аутосомно-рецессивному (в случае SRPS) типу. Для БАС характерна неполная пенетрантность — не все носители мутации развивают заболевание. Факторы окружающей среды и другие генетические варианты могут модифицировать риск. В российской популяции частота патогенных вариантов NEK1 составляет около 1-2% среди пациентов с БАС, что сопоставимо с данными из других стран.

Исследования и перспективы

В настоящее время NEK1 рассматривается как потенциальная мишень для терапии БАС. Разрабатываются малые молекулы, способные восстанавливать функцию белка при гипоморфных мутациях. Кроме того, изучается роль NEK1 в репарации ДНК, что может быть использовано для повышения эффективности лучевой терапии рака. В России исследования NEK1 проводятся в Институте молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН и на базе Научного центра неврологии.

Источники

1. Brenner D., Müller K., Wieland T. et al. NEK1 mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis. — Nature Communications, 2016.
2. Kenna K.P., van Doormaal P.T.C., Dekker A.M. et al. NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis. — Nature Genetics, 2016.
3. Thiel C., Kessler K., Giessl A. et al. NEK1 mutations cause short-rib polydactyly syndrome type II. — American Journal of Human Genetics, 2011.
4. Shalom O., Shalva N., Altschuler Y. et al. The mammalian Nek1 kinase is involved in DNA damage response and cell cycle regulation. — Journal of Biological Chemistry, 2008.
5. Spalluto C., Wilson D.I., Hearn T. Nek1 and Nek8 are expressed in the mouse kidney and interact with polycystin-2. — Human Molecular Genetics, 2004.
6. Научный центр неврологии РАН. Генетические факторы риска бокового амиотрофического склероза в российской популяции. — Москва, 2020.