Гетероциклические кетоны

Гетероциклические кетоны — это класс органических соединений, содержащих в своей структуре как минимум одно кетонное звено (карбонильную группу C=O, связанную с двумя углеродными радикалами) и как минимум один гетероцикл — циклический фрагмент, в состав которого, помимо атомов углерода, входят атомы других элементов (гетероатомы), чаще всего азота, кислорода или серы. Кетонная группа может быть как частью самого гетероцикла (эндоциклические гетероциклические кетоны), так и находиться в боковой цепи, присоединённой к гетероциклическому ядру (экзоциклические гетероциклические кетоны). Данные соединения широко распространены в природе, играют ключевую роль в биохимических процессах и являются важными промежуточными продуктами в органическом синтезе, фармацевтике и химии полимеров.

Классификация

Гетероциклические кетоны классифицируют по нескольким признакам.

По положению карбонильной группы

• Эндоциклические кетоны (лактоны, лактамы, урацилы, барбитураты, пиридоны). Карбонильная группа входит непосредственно в состав гетероцикла. Например, в молекуле кумарина (бензо-α-пирон) кетонная группа является частью лактонного цикла.
• Экзоциклические кетоны. Карбонильная группа находится в боковой цепи, связанной с гетероциклическим кольцом. Классический пример — ацетилфуран (2-ацетилфуран), где кетонная группа CH₃CO- присоединена к фурановому циклу.

По типу гетероцикла

• Кислородсодержащие (производные фурана, пирана, бензофурана, хромона, кумарина). Пример: 2-ацетилфуран.
• Азотсодержащие (производные пиррола, пиридина, имидазола, пурина, индола). Пример: 4-пиридон (γ-пиридон), кофеин (триметилксантин, содержащий пуриновое ядро с кетонными группами).
• Серосодержащие (производные тиофена, тиазола). Пример: 2-ацетилтиофен.
• Смешанные (содержащие два разных гетероатома, например, тиазолы, оксазолы, изоксазолы). Пример: сульфаниламидные препараты (содержат тиазольное кольцо с кетонной группой).

По числу гетероциклов

• Моноциклические (один гетероцикл).
• Конденсированные (два и более конденсированных цикла, из которых хотя бы один гетероциклический). Пример: хинолин-2-он, индол-2-он (оксиндол).

Физические и химические свойства

Физические свойства гетероциклических кетонов варьируются в широких пределах в зависимости от молекулярной массы, полярности и способности к образованию водородных связей. Многие из них представляют собой кристаллические вещества с характерными температурами плавления, некоторые — жидкости (например, 2-ацетилфуран — жидкость с температурой кипения около 173 °C). Как правило, они растворимы в органических растворителях; растворимость в воде зависит от наличия полярных групп (например, пиридоны хорошо растворимы в воде).

Химические свойства определяются сочетанием реакционной способности карбонильной группы и гетероцикла. Кетонная группа способна вступать в типичные реакции нуклеофильного присоединения (с гидроксиламином, гидразином, циановодородом), альдольной конденсации, восстановления до спиртов, окисления (с разрывом цепи). Гетероциклическое ядро может участвовать в реакциях электрофильного замещения (например, нитрование, сульфирование), причём направление замещения зависит от природы гетероатома и положения кетогруппы. Для эндоциклических кетонов характерна таутомерия (кето-енольная), особенно выраженная для пиридонов и урацилов.

Получение

Основные методы синтеза гетероциклических кетонов включают:

• Ацилирование гетероциклов по Фриделю — Крафтсу (для электроноизбыточных гетероциклов, таких как фуран, тиофен, пиррол). Реакция проводится с хлорангидридами или ангидридами кислот в присутствии кислот Льюиса (AlCl₃, BF₃).
• Окисление гетероциклических спиртов или альдегидов (например, окисление 2-гидроксиметилфурана до 2-фуральдегида, который затем может быть окислен до кислоты, но не до кетона; для получения кетонов используют окисление вторичных спиртов).
• Циклизация (внутримолекулярная конденсация) дикетонов или кетоэфиров (реакция Пааля — Кнорра для синтеза фуранов, тиофенов, пирролов из 1,4-дикарбонильных соединений).
• Реакция Манниха (введение аминометильной группы с последующим превращением в кетон).
• Синтез из гетероциклических нитрилов (через реакцию Гриньяра или с литийорганическими соединениями).

Применение

Фармацевтика и медицина

Гетероциклические кетоны составляют основу многих лекарственных препаратов. Например:

• Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства: кеторолак (содержит пирролизидиновое кольцо с кетонной группой), ибупрофен (содержит изобутилфенильное кольцо, но не гетероцикл; однако его производные могут быть гетероциклическими).
• Антибиотики: пенициллины (содержат β-лактамное кольцо — эндоциклический кетон (лактам), цефалоспорины.
• Противовирусные препараты: ацикловир (производное пурина с кетонной группой в боковой цепи), рибавирин.
• Психотропные вещества: барбитураты (производные барбитуровой кислоты, содержащей два кетонных и одну амидную группу в пиримидиновом цикле), бензодиазепины (например, диазепам — содержит 1,4-бензодиазепиновое кольцо с кетонной группой).
• Гормональные препараты: кортизон (стероидный гормон с кетонными группами в циклопентанпергидрофенантреновом ядре, которое не является гетероциклом, но его синтетические аналоги часто содержат гетероциклические фрагменты).

Сельское хозяйство

Многие пестициды и гербициды являются гетероциклическими кетонами. Например, атразин (триазиновый гербицид, не содержит кетонных групп, но его метаболиты могут их содержать), фунгициды из класса азолов (например, пропиконазол — содержит триазольное кольцо и кетонную группу).

Органический синтез

Гетероциклические кетоны используются как интермедиаты (промежуточные продукты) в синтезе более сложных молекул, включая красители, полимеры, душистые вещества. Например, 2-ацетилфуран применяется в синтезе ароматизаторов (конфетный запах), 2-ацетилтиофен — в синтезе фармацевтических субстанций.

Природные соединения

Многие природные биологически активные вещества являются гетероциклическими кетонами:

• Кумарин (содержится в доннике, лаванде, корице; обладает сладковатым запахом, используется в парфюмерии).
• Урацил и тимин (пиримидиновые основания, входящие в состав нуклеиновых кислот РНК и ДНК).
• Кофеин (триметилксантин, алкалоид, содержащийся в кофе, чае, какао; стимулирует центральную нервную систему).
• Теофиллин (диметилксантин, бронхолитик).
• Пиридоксаль (витамин B₆, содержит пиридиновое кольцо с альдегидной группой, но его фосфатная форма — пиридоксальфосфат — является коферментом, участвующим в реакциях трансаминирования; кетонные группы в его структуре отсутствуют, однако существуют кетонные аналоги).

Значение в биохимии

Гетероциклические кетоны играют фундаментальную роль в метаболизме. Например, пиридоксальфосфат (производное пиридоксина) является коферментом многих ферментов (трансаминаз, декарбоксилаз). Флавинадениндинуклеотид (ФАД) и флавинмононуклеотид (ФМН) — производные рибофлавина, содержащие изоаллоксазиновое ядро с кетонными группами, участвуют в окислительно-восстановительных реакциях. Убихинон (коэнзим Q) — бензохинон с изопреноидной цепью, не является гетероциклом, но его синтетические аналоги могут содержать гетероциклические фрагменты.

Примеры

Интересные факты

• Кумарин был впервые выделен из растения донник (Melilotus officinalis) в 1820 году. Его название происходит от французского «coumarou» (боб тонка). В больших дозах кумарин токсичен для печени, поэтому его использование в пищевых продуктах ограничено.
• Барбитуровая кислота была синтезирована в 1864 году немецким химиком Адольфом фон Байером. Название произошло от имени святой Барбары (Barbara), так как Байер открыл соединение 4 декабря, в день святой Варвары. Барбитураты (производные барбитуровой кислоты) широко применялись в медицине как снотворные и противосудорожные средства, но из-за высокого риска зависимости и передозировки их использование в настоящее время ограничено.
• 2-Ацетилфуран обладает характерным запахом, напоминающим запах свежего хлеба или карамели. Он используется в пищевой промышленности для создания ароматизаторов.
• Пиридон (4-пиридон) является таутомером 4-гидроксипиридина. В растворе существует равновесие между кетонной и енольной формами, причём кетонная форма (пиридон) более стабильна.

Источники

• Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. — М.: Химия, 1982. — Т. 4 (Гетероциклические соединения).
• Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. — М.: Мир, 2004.
• Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. — М.: Издательство иностранной литературы, 1953—1960. — Т. 1—7.
• Химическая энциклопедия: в 5 т. / гл. ред. И. Л. Кнунянц. — М.: Советская энциклопедия, 1988—1998.
• Патентная и научная литература по синтезу и применению гетероциклических кетонов (базы данных Reaxys, SciFinder).