Гипофосфатазия: редкое метаболическое заболевание¶

Гипофосфатазия — редкое наследственное метаболическое заболевание, обусловленное снижением активности тканеспецифичной щелочной фосфатазы (TNSALP) в результате мутаций гена ALPL. Характеризуется нарушением минерализации костной ткани и расстройствами фосфорно-кальциевого обмена, что приводит к поражению костей, зубов, мышц и других органов. Заболевание относится к группе орфанных (редких) болезней и встречается с частотой примерно 1 случай на 100 000 новорождённых при наиболее тяжёлых формах и до 1 на 2 000–3 000 человек при лёгких формах.

¶История изучения

Первое описание заболевания относится к середине XX века, когда были выделены тяжёлые перинатальные и младенческие формы, несовместимые с жизнью. В 1948 году канадский врач Джон Ратбун описал случай врождённой недостаточности щелочной фосфатазы у ребёнка с рахитоподобными изменениями скелета. Термин «гипофосфатазия» закрепился в медицинской литературе позднее. В 1980–1990-х годах были установлены молекулярные основы болезни: идентифицирован ген ALPL, расположенный на коротком плече первой хромосомы (1p36.12), и описаны многочисленные мутации, приводящие к снижению ферментативной активности. В 2015 году в клиническую практику вошёл первый препарат заместительной ферментной терапии — асфотаза альфа, что существенно изменило прогноз для пациентов с тяжёлыми формами.

¶Причины и механизм развития

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако описаны и случаи с промежуточным (доминантным с неполной пенетрантностью) характером наследования. Ген ALPL кодирует фермент, участвующий в гидролизе органических фосфатов. При дефиците этого фермента в крови и тканях накапливаются нерасщеплённые субстраты: пиридоксаль-5-фосфат, фосфоэтаноламин и неорганический пирофосфат. Последний является естественным ингибитором минерализации: его избыток блокирует отложение кальция и фосфата в костном матриксе, вызывая характерные дефекты скелета.

¶Классификация и формы

Выделяют несколько клинических форм в зависимости от возраста манифестации и тяжести течения:

Перинатальная (пренатальная) форма — наиболее тяжёлая, проявляется внутриутробно или в первые дни жизни; часто несовместима с жизнью из-за дыхательной недостаточности и выраженной гипоминерализации скелета.
Младенческая (инфантильная) форма — возникает в первые 6 месяцев жизни; характеризуется рахитоподобными изменениями, задержкой роста, краниосиностозом, гиперкальциемией и нефрокальцинозом.
Детская (ювенильная) форма — манифестирует в возрасте от 6 месяцев до 18 лет; отмечаются боли в костях, деформации, преждевременная потеря молочных и постоянных зубов, мышечная слабость.
Взрослая форма — проявляется после 18 лет; преобладают переломы, остеомаляция, хронические боли, иногда — нефрокальциноз и отложения кальция в суставах.
Одонтогипофосфатазия — изолированное поражение зубов без выраженных скелетных изменений; наиболее лёгкий вариант.

¶Клиническая картина

Симптоматика разнообразна и зависит от формы. Типичные проявления включают:

деформации скелета (рахитические «чётки», искривление конечностей);
частые переломы, в том числе при незначительной травме;
преждевременное выпадение зубов с несформированными корнями;
задержку роста и низкорослость;
мышечную гипотонию и слабость;
дыхательную недостаточность при тяжёлых формах;
гиперкальциемию и кальцификацию почек;
неврологические нарушения, связанные с дефицитом пиридоксаль-5-фосфата (судороги, задержка развития).

¶Диагностика

Ключевым лабораторным признаком служит стойкое снижение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Дополнительно определяют повышенный уровень пиридоксаль-5-фосфата и фосфоэтаноламина в крови и моче. Инструментальные методы включают рентгенографию и денситометрию для оценки минерализации костей. Подтверждение диагноза проводится методом молекулярно-генетического анализа — поиска мутаций в гене ALPL. Дифференциальную диагностику проводят с рахитом, остеомаляцией и другими наследственными заболеваниями скелета.

¶Лечение

До недавнего времени терапия носила преимущественно симптоматический характер и включала препараты кальция, витамина D, а также хирургическую коррекцию деформаций. С 2015 года применяется заместительная ферментная терапия рекомбинантной тканеспецифичной щелочной фосфатазой (асфотаза альфа), которая улучшает минерализацию костей и выживаемость пациентов с тяжёлыми формами. Лечение требует пожизненного введения препарата и наблюдения мультидисциплинарной команды специалистов.

¶Прогноз и значение

Прогноз зависит от формы заболевания: перинатальная и младенческая формы без лечения часто заканчиваются летально, тогда как взрослые и одонтологические варианты имеют относительно благоприятное течение. Ранняя диагностика и своевременное начало ферментной терапии существенно улучшают качество жизни пациентов. В России, как и в других странах, гипофосфатазия включена в перечень орфанных заболеваний, а пациенты обеспечиваются необходимым лечением в рамках государственных программ.

¶Источники

Клинические рекомендации по диагностике и лечению гипофосфатазии.
Научные публикации по наследственным болезням обмена веществ.
Обзоры по орфанным заболеваниям скелета.
Материалы медицинских генетических баз данных.