Главный комплекс гистосовместимости

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ, англ. Major Histocompatibility Complex, MHC) — это группа генов, кодирующих белки клеточной поверхности, которые играют ключевую роль в распознавании чужеродных антигенов иммунной системой и обеспечении иммунного ответа. У человека ГКГ называется HLA (Human Leukocyte Antigens — человеческие лейкоцитарные антигены), у мышей — H-2. Белки ГКГ связывают фрагменты пептидов (антигенов) и представляют их на поверхности клеток для распознавания Т-лимфоцитами, что является центральным механизмом адаптивного иммунитета. ГКГ также является главной генетической системой, определяющей тканевую совместимость при трансплантации органов и тканей.

История открытия

Первые наблюдения, приведшие к открытию ГКГ, были сделаны в начале XX века при изучении отторжения трансплантатов у мышей. В 1930-х годах Питер Гордон и Джордж Снелл (США) выявили, что отторжение чужеродных тканей контролируется генетическими факторами. Снелл ввел термин «гены гистосовместимости» и описал систему H-2 у мышей, за что в 1980 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине (совместно с Жаном Доссе и Барухом Бенасеррафом). В 1950-х годах Жан Доссе (Франция) обнаружил аналогичную систему у человека — HLA, изучая лейкоциты больных, получавших множественные переливания крови. В 1970-х годах Рольф Цинкернагель и Питер Доэрти (Швейцария) показали, что Т-лимфоциты распознают вирусные антигены только в комплексе с молекулами ГКГ, за что в 1996 году также получили Нобелевскую премию.

Структура и классификация

Гены ГКГ у человека расположены на коротком плече 6-й хромосомы (6p21.3) и занимают около 3,5 миллионов пар оснований. Они делятся на три класса, различающиеся по структуре, функции и экспрессии.

ГКГ класса I

Молекулы ГКГ класса I присутствуют на поверхности практически всех ядросодержащих клеток организма (исключение — эритроциты и некоторые клетки нервной системы). Они состоят из одной тяжелой α-цепи (кодируется генами HLA-A, HLA-B, HLA-C) и одной легкой β2-микроглобулиновой цепи (кодируется геном на 15-й хромосоме). Основная функция — представление эндогенных антигенов (например, вирусных белков, синтезированных внутри клетки) цитотоксическим CD8+ Т-лимфоцитам. Если клетка инфицирована вирусом, фрагменты вирусных белков связываются с молекулой ГКГ I и выносятся на поверхность, что служит сигналом для уничтожения такой клетки.

ГКГ класса II

Молекулы ГКГ класса II экспрессируются только на антигенпрезентирующих клетках (АПК): дендритных клетках, макрофагах, В-лимфоцитах. Они состоят из двух полипептидных цепей — α и β, обе кодируются генами HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. Основная функция — представление экзогенных антигенов (поглощенных извне, например, бактериальных) хелперным CD4+ Т-лимфоцитам. После связывания антигена с молекулой ГКГ II на поверхности АПК происходит активация Т-хелперов, которые запускают каскад иммунных реакций, включая выработку антител В-клетками и активацию макрофагов.

ГКГ класса III

Гены класса III не кодируют молекулы, непосредственно участвующие в презентации антигена, но их продукты играют важную роль в иммунном ответе. К ним относятся гены компонентов системы комплемента (C2, C4, фактор B), цитокинов (фактор некроза опухоли — TNF-α, лимфотоксин), а также белки теплового шока. ГКГ класса III расположен между генами классов I и II на хромосоме.

Полиморфизм и генетическое разнообразие

Гены ГКГ являются наиболее полиморфными в геноме человека: для каждого локуса (HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 и др.) известно от сотен до тысяч аллельных вариантов. Например, по данным международной базы IMGT/HLA, на 2024 год описано более 35 000 аллелей HLA. Такой высокий полиморфизм обеспечивает способность популяции распознавать огромное разнообразие патогенов — каждый вариант молекулы ГКГ связывает определенный набор пептидов. С другой стороны, полиморфизм создает проблему при трансплантации: чем больше генетических различий по ГКГ между донором и реципиентом, тем выше риск отторжения трансплантата. Наследование генов ГКГ происходит по принципу гаплотипов — каждый человек получает один набор генов от матери и один от отца, что создает уникальную комбинацию.

Функции в иммунном ответе

Основная биологическая роль ГКГ — презентация антигенов Т-лимфоцитам. Этот процесс называется «рестрикция по ГКГ»: Т-клетка распознает не свободный антиген, а комплекс «молекула ГКГ + пептид». Различают два основных пути презентации:

• Эндогенный путь (через ГКГ I): белки, синтезированные в клетке (включая вирусные), расщепляются протеасомой на пептиды, которые транспортируются в эндоплазматический ретикулум, связываются с молекулами ГКГ I и выводятся на поверхность.
• Экзогенный путь (через ГКГ II): антигены, поглощенные клеткой из внешней среды, расщепляются в лизосомах, связываются с молекулами ГКГ II в специализированных компартментах и экспонируются на поверхности.

Кроме того, молекулы ГКГ участвуют в формировании репертуара Т-лимфоцитов в тимусе (положительная и отрицательная селекция), а также в регуляции активности естественных киллеров (NK-клеток) через взаимодействие с рецепторами KIR.

Значение в медицине

Трансплантология

ГКГ является главной системой гистосовместимости при трансплантации органов и тканей. Перед пересадкой проводят HLA-типирование донора и реципиента, стремясь подобрать максимально совместимую пару. Несовместимость по HLA-A, HLA-B и HLA-DR является основным фактором риска острого и хронического отторжения. Для трансплантации костного мозга требуется полное совпадение по HLA (10/10 аллелей), поскольку даже одно несовпадение может вызвать тяжелую реакцию «трансплантат против хозяина».

Аутоиммунные заболевания

Определенные аллели HLA ассоциированы с повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний:

• HLA-B27 — анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева)
• HLA-DR2 (DRB1*1501) — рассеянный склероз
• HLA-DQ2/DQ8 — целиакия
• HLA-DR3/DR4 — сахарный диабет 1 типа
• HLA-DR4 — ревматоидный артрит

Механизмы ассоциации включают способность определенных молекул ГКГ представлять аутоантигены или пептиды патогенов, запускающие перекрестную реакцию.

Инфекционные болезни

Полиморфизм ГКГ влияет на восприимчивость к инфекциям. Например, гетерозиготность по HLA (наличие двух разных аллелей) дает преимущество при ВИЧ-инфекции, так как позволяет представлять большее разнообразие вирусных пептидов. Некоторые аллели HLA-B (например, B*57:01) ассоциированы с медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции, но также с повышенным риском гиперчувствительности к абакавиру (антиретровирусному препарату).

Онкология

Опухолевые клетки часто снижают экспрессию молекул ГКГ I, чтобы избежать распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами. Это явление — один из механизмов иммуноредактирования рака. В современной иммунотерапии (например, с использованием ингибиторов контрольных точек) восстановление экспрессии ГКГ I на опухолевых клетках является важной целью.

HLA-типирование

Методы определения аллелей HLA включают:

• Серологическое типирование (микролимфоцитотоксический тест) — основано на реакции антител с лимфоцитами. Устаревающий метод, вытесняется молекулярными.
• Молекулярно-генетические методы (ПЦР с аллель-специфическими праймерами, секвенирование нового поколения — NGS). Позволяют точно определить аллели на уровне нуклеотидной последовательности.

В России HLA-типирование проводится в лабораториях центров трансплантологии и иммунологии, а также в рамках программ по подбору доноров костного мозга (Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова).

Интересные факты

• ГКГ — самая генетически разнообразная система у человека. У некоторых популяций (например, африканских) полиморфизм HLA выше, чем у европейских, что связано с большей нагрузкой инфекционными заболеваниями.
• Молекулы ГКГ участвуют в формировании индивидуального запаха тела: эксперименты на мышах и исследования на людях показали, что животные и люди предпочитают партнеров с отличающимся набором HLA, что способствует генетическому разнообразию потомства.
• Открытие ГКГ у мышей (H-2) и человека (HLA) привело к созданию основ трансплантационной иммунологии и позволило проводить пересадки органов, которые ранее были невозможны из-за отторжения.
• ГКГ класса I и II имеют схожую трехмерную структуру, несмотря на различия в аминокислотной последовательности: обе формируют «щель» для связывания пептида, образованную α-спиралями и β-складчатым листом.

Источники

1. Снелл Дж. Д., Доссе Ж., Бенасерраф Б. Нобелевские лекции по физиологии и медицине, 1980.
2. Цинкернагель Р. М., Доэрти П. К. Нобелевские лекции по физиологии и медицине, 1996.
3. Janeway C. A., Travers P., Walport M., Shlomchik M. J. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. — Garland Science, 2005.
4. IMGT/HLA Database (www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/), доступ на 2024 г.
5. Klein J., Sato A. The HLA system. New England Journal of Medicine, 2000, 343(10): 702–709.
6. Галактионов В. Г. Иммунология. — М.: Издательство МГУ, 2018.
7. Ярилин А. А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 2010.