Глутатион — антиоксидант трипептид¶
Глутатион (γ-глутамилцистеинилглицин, GSH) — трипептид, состоящий из трёх аминокислот: глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Синтезируется практически во всех тканях живых организмов — от бактерий до млекопитающих, — и выполняет в клетке функцию основного внутриклеточного антиоксиданта. Максимальная концентрация глутатиона наблюдается в печени, селезёнке, почках, поджелудочной железе и лейкоцитах. В клетках печени его содержание достигает 5—10 ммоль/л, что делает его одним из самых abundantных тиолов внутриклеточной среды.
¶Структуция и свойства
Молекулярная формула глутатиона — C₁₀H₁₇N₃O₆S, молярная масса — 307,32 г/моль. В отличие от типичных пептидов, связь между глутаминовой кислотой и цистеином образована не через α-карбоксильную, а через γ-карбоксильную группу глутамата. Эта необычная γ-пептидная связь защищает глутатион от распада большинством внутриклеточных пептидаз, что обеспечивает высокую стабильность молекулы.
Ключевую роль в антиоксидантной функции играет сульфгидрильная (-SH) группа цистеина. Именно она способна отдавать электроны, нейтрализуя активные формы кислорода и свободные радикалы, при этом сам глутатион окисляется до димера — глутатиондисульфида (GSSG). Соотношение GSH/GSSG считается важным показателем антиоксидантного статуса клетки.
¶Биосинтез и метаболизм
Синтез глутатиона осуществляется в две стадии с участием двух ферментов:
- γ-глутамилцистеинсинтетаза — катализирует связывание глутамата и цистеина. Это лимитирующая стадия, чувствительная к обратной ингибирующей связи с конечным продуктом.
- Глутатионсинтетаза — присоединяет глицин к дипептиду.
Обе реакции требуют энергии АТФ. Ключевым субстратом является цистеин, поэтому доступность серосодержащих аминокислот в рационе напрямую влияет на уровень GSH.
Для антиоксидантной защиты клетка использует преимущественно восстановленную форму глутатиона. Перекись водорода и липидные гидроперокисида разрушаются ферментами глутатионпероксидазой и глутатионредуктазой, причём последняя восстанавливает GSSG обратно в GSH за счёт НАДФН. В результате окислительного стресса запас восстановленного глутатиона истощается, а соотношение GSH/GSSG смещается в сторону окисленной формы.
¶Функции в организме
Помимо антиоксидантной защиты, глутатион участвует в ряде ключевых процессов:
- Детоксикация ксенобиотиков. В реакциях конъюгации глутатион-S-трансферазы присоединяют GSH к токсичным метаболитам, лекарственным средствам, пестицидам и канцерогенам, повышая их растворимость в воде и облегчая выведение. Классический пример — обезвреживание N-ацетилбензохинон-имина (NAPQI), токсичного метаболита парацетамола.
- Регуляция клеточных сигнальных путей. Уровень GSH влияет на активность транскрипционного фактора Nrf2, апоптоз, пролиферацию и экспрессию генов.
- Поддержание функции других антиоксидантов. Глутатион восстанавливает витамин C и витамин E, обеспечивая их повторное использование.
- Транспорт аминокислот. Участвует в системе γ-глутамилного цикла (цикл Мейстера), перенося аминокислоты через клеточные мембраны.
- Иммунная функция. Поддерживает пролиферацию лимфоцитов и активность NK-клеток.
¶Клиническое значение
Снижение уровня глутатиона связано с рядом патологий. Дефицит ферментов его синтеза (γ-глутамилцистеинсинтетазы или глутатионсинтетазы) — редкие генетические заболевания, проявляющиеся гемолитической анемией, неврологическими нарушениями и мышечной слабостью. Хроническое истощение GSH наблюдается при вирусных инфекциях (включая ВИЧ и гепатиты), нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), диабете, ХОБЛ и при старении.
Парацетамоловая интоксикация служит иллюстрацией роли глутатиона в клинической практике: в терапевтических дозах NAPQI обезвреживается конъюгацией с GSH, но при передозировке запасы глутатиона истощаются, и метаболит повреждает гепатоциты. Антидот N-ацетилцистеин (НАЦ) работает именно как прекурсор синтеза глутатиона, восполняя пул цистеина.
¶Источники и добавки
Пищевые источники глутатиона — сырые фрукты и орехи (авокадо, спаржа, шпинат), свежее мясо и рыба. Однако при приёме внутрь глутатион частично расщепляется в желудочно-кишечном тракте, что ограничивает биодоступность. В фармацевтической промышленности выпускаются формы с замедленным высвобождением, липосомальный глутатион и ацетилглутатион, а также прекурсоры — N-ацетилцистеин, альфа-липоевая кислота, селен, витамины B6 и B2.
В Российской Федерации глутатион не включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, однако препараты на его основе доступны как биологически активные добавки и средства для парентерального применения по рецепту.
¶История
Глутатион был открыт в 1888 году французским биохимиком де Рейем, а в 1921 году английский учёный Фредерик Гопкинс впервые показал его антиоксидантную функцию. В 1930-х годах Варбург и Кристиансен доказали участие GSH в биологическом окислении. Вклад в изучение глутатиона был отмечен Нобелевской премией по химии 2008 года, присуждённой Осаму Симомура, Мартину Чалфи и Роджеру Цену за создание зелёного флуоресцентного белка (GFP) — хромофор которого образуется из глутатиона и триптофана в ходе посттрансляционного созревания.
Источники: Биохимия (под ред. В.П. Скулачёва), «Глутатион: биохимия, физиология и клиническое значение» (R. Richie, 2014), журнал «Antioxidants & Redox Signaling», «Лекарственное обеспечение Российской Федерации» (перечень ВНЛС).