Исследование PARADIGM-HF

Исследование PARADIGM-HF — это крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, проведённое для сравнения эффективности и безопасности ингибитора ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (ARNI) сакубитрила/валсартана (торговое название «Энтресто») с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) эналаприлом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНнФВ). Исследование, завершённое в 2014 году, продемонстрировало превосходство сакубитрила/валсартана над эналаприлом в снижении риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, что привело к изменению клинических рекомендаций и внедрению нового класса препаратов в терапию СНнФВ.

История и предпосылки

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире, особенно среди пожилого населения. К началу 2010-х годов стандартом терапии СНнФВ были ингибиторы АПФ (например, эналаприл), бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и диуретики. Несмотря на эти меры, прогноз пациентов оставался неблагоприятным: пятилетняя выживаемость при ХСН была сопоставима с таковой при многих онкологических заболеваниях.

Предшествующие исследования, такие как SOLVD (1991 год), показали, что эналаприл снижает смертность при ХСН. Однако оставалась потребность в более эффективных подходах. Разработка сакубитрила/валсартана основывалась на понимании роли натрийуретических пептидов (НУП) — гормонов, вырабатываемых сердцем в ответ на перегрузку объёмом. НУП обладают вазодилатирующим, натрийуретическим и антифибротическим действием, но быстро разрушаются ферментом неприлизином. Ингибирование неприлизина сакубитрилом позволяет повысить уровень НУП, усиливая их защитные эффекты. Комбинация с валсартаном (блокатором рецепторов ангиотензина II) необходима для подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая активируется при ингибировании неприлизина.

Исследование PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) было спонсировано компанией Novartis и проводилось в 47 странах мира, включая Россию. Включение российских центров позволило набрать значительную часть пациентов из Восточной Европы, что повысило репрезентативность данных.

Дизайн исследования

Критерии включения и исключения

В исследование включались взрослые пациенты (старше 18 лет) с хронической сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по классификации NYHA, с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤40% (позднее порог был снижен до ≤35%). Ключевым требованием было наличие повышенного уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP ≥600 пг/мл или BNP ≥150 пг/мл) или госпитализации по поводу сердечной недостаточности в течение последних 12 месяцев (для пациентов с NT-proBNP ≥400 пг/мл или BNP ≥100 пг/мл). Пациенты должны были стабильно получать терапию иАПФ или БРА (блокаторами рецепторов ангиотензина) в течение не менее 4 недель до скрининга.

Критерии исключения включали: симптоматическую гипотензию (систолическое АД <100 мм рт. ст.), тяжёлую почечную недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), гиперкалиемию (>5,2 ммоль/л), ангионевротический отёк в анамнезе, а также непереносимость иАПФ или БРА.

Протокол и рандомизация

Исследование состояло из трёх фаз:

1. Фаза скрининга и вводного периода: пациенты получали эналаприл в дозе 10 мг два раза в день в течение 2–4 недель для оценки переносимости иАПФ.
2. Фаза вводного периода с сакубитрилом/валсартаном: пациенты, перенёсшие эналаприл, переводились на сакубитрил/валсартан в дозе 100 мг (49 мг сакубитрила + 51 мг валсартана) два раза в день на 2–4 недели.
3. Фаза рандомизации: пациенты, успешно завершившие оба вводных периода, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо сакубитрила/валсартана в целевой дозе 200 мг два раза в день, либо эналаприла в дозе 10 мг два раза в день. Двойное слепое лечение продолжалось до наступления первичной конечной точки или окончания исследования.

Первичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистой смерти или первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Вторичные конечные точки включали: отдельные компоненты первичной точки, общую смертность, изменение симптомов сердечной недостаточности по шкале Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), а также частоту развития новых случаев фибрилляции предсердий и ухудшения функции почек.

Результаты

Основные данные

Исследование было остановлено досрочно (в 2014 году) после промежуточного анализа, проведённого независимым комитетом по мониторингу данных, из-за явного превосходства сакубитрила/валсартана. Всего было рандомизировано 8442 пациента (из 10 513 прошедших скрининг). Средний период наблюдения составил 27 месяцев.

Безопасность и переносимость

Сакубитрил/валсартан показал профиль безопасности, сопоставимый с эналаприлом, с некоторыми различиями:

• Гипотензия: симптоматическая гипотензия чаще встречалась в группе сакубитрила/валсартана (14% против 9,2% в группе эналаприла).
• Кашель: реже наблюдался в группе сакубитрила/валсартана (11,3% против 13,3%).
• Ангионевротический отёк: редкое, но серьёзное осложнение, встречалось с одинаковой частотой (0,5% в обеих группах).
• Почечная функция: снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) было менее выраженным в группе сакубитрила/валсартана, хотя частота гиперкалиемии (>6,0 ммоль/л) была немного выше (11,6% против 10,7%).
• Отмена лечения: из-за нежелательных явлений лечение прекратили 10,7% пациентов в группе сакубитрила/валсартана и 12,3% в группе эналаприла.

Значение и влияние

Изменение клинических рекомендаций

Результаты PARADIGM-HF привели к включению сакубитрила/валсартана в международные и национальные рекомендации по лечению ХСН. В 2016 году Европейское общество кардиологов (ESC) рекомендовало сакубитрил/валсартан для замены иАПФ у пациентов с СНнФВ, которые остаются симптоматичными, несмотря на оптимальную терапию иАПФ, бета-блокаторами и антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Американские рекомендации (ACC/AHA/HFSA) 2017 года также присвоили сакубитрилу/валсартану класс I (уровень доказательности B-R) для таких пациентов.

В России сакубитрил/валсартан был включён в клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению ХСН (2020 год) и в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2021 года.

Экономические аспекты

Несмотря на более высокую стоимость по сравнению с дженериками иАПФ, сакубитрил/валсартан продемонстрировал экономическую эффективность в ряде фармакоэкономических исследований, проведённых в разных странах. Снижение числа госпитализаций и смертности частично компенсирует затраты на препарат. В России препарат входит в программу государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи для определённых категорий пациентов.

Ограничения и критика

Исследование PARADIGM-HF подвергалось критике по нескольким причинам:

• Селекция пациентов: в исследование включались только пациенты, перенёсшие вводный период с эналаприлом и сакубитрилом/валсартаном, что могло привести к отбору более толерантных к терапии пациентов и завышению эффективности.
• Сравнение с эналаприлом: доза эналаприла (10 мг два раза в день) была ниже максимальной рекомендованной (20 мг два раза в день), что могло повлиять на результаты в пользу сакубитрила/валсартана. Однако авторы исследования обосновывали выбор дозы данными предшествующих исследований (SOLVD), где такая доза была эффективной.
• Отсутствие данных по пациентам с сохранённой фракцией выброса: PARADIGM-HF изучал только СНнФВ. Позднее исследование PARAGON-HF (2019 год) изучало сакубитрил/валсартан при сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ), но не достигло статистической значимости по первичной конечной точке.

Последующие исследования

После PARADIGM-HF были проведены дополнительные исследования, подтвердившие и расширившие его результаты:

• PIONEER-HF (2018 год): показал, что раннее начало терапии сакубитрилом/валсартаном у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью снижает уровень NT-proBNP быстрее, чем эналаприл.
• TRANSITION (2018 год): подтвердил безопасность и эффективность перехода с иАПФ на сакубитрил/валсартан в стационарных условиях.
• PARADISE-MI (2021 год): изучал сакубитрил/валсартан у пациентов с инфарктом миокарда, осложнённым снижением ФВ ЛЖ, но не показал статистически значимого снижения сердечно-сосудистой смерти или развития сердечной недостаточности по сравнению с рамиприлом.

Источники

1. McMurray J.J.V., Packer M., Desai A.S., et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. New England Journal of Medicine. 2014;371(11):993-1004.
2. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal. 2016;37(27):2129-2200.
3. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2017;70(6):776-803.
4. Клинические рекомендации Минздрава РФ «Хроническая сердечная недостаточность» (2020 год).
5. Velazquez E.J., Morrow D.A., DeVore A.D., et al. Angiotensin–neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure. New England Journal of Medicine. 2019;380(6):539-548.
6. Solomon S.D., McMurray J.J.V., Anand I.S., et al. Angiotensin–neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. New England Journal of Medicine. 2019;381(17):1609-1620.