Кокарбоксилаза: кофермент тиаминового обмена¶

Кокарбоксилаза (дифосфотиаминпирофосфат, тиаминдифосфат, КК) — кофермент, образующийся в организме из витамина B1 (тиамина) в результате фосфорилирования. Является активной формой тиамина и участвует в ключевых карбоксилирующих и декарбоксилирующих реакциях углеводного, липидного и аминокислотного обмена. Химически представляет собой эфир тиамина с двумя остатками фосфорной кислоты.

¶Структура и свойства

Кокарбоксилаза состоит из пиримидинового и тиазольного колец, соединённых метиленовым мостиком. Дифосфатная группа связана с гидроксильной группой пиримидинового кольца. Молекулярная масса — около 423 г/моль, эмпирическая формула — C₁₂H₁₉N₄O₇P₂S.

В составе ферментов тиаминдифосфат связывается с белком через ионные и гидрофобные взаимодействия. Активный участок кофермента — тиазольное кольцо: атом серы и азота образуют карбанион, способный атаковать карбонильные группы субстратов. Водородная связь между атомом N тиазольного кольца и боковой цепью остатка глутамата стабилизирует интермедиаты.

¶Биосинтез

Образование кокарбоксилазы происходит в несколько этапов:

1. Всасывание тиамина в тонком кишечнике через натрий-зависимый переносчик.
2. Фосфорилирование тиамина тиаминкиназой с образованием тиаминмонофосфата.
3. Дополнительное фосфорилирование тиаминмонофосфаткиназой до тиаминдифосфата.

Основное депо тиамина и его производных — печень, где сосредоточено до 30 % запасов витамина. Суточная потребность взрослого человека — 1,2–2,4 мг тиамина.

¶Участие в ферментативных реакциях

Кокарбоксилаза входит в состав четырёх ферментов человека:

В этих реакциях КК участвует через промежуточное образование ацетилкарбаниона — так называемого активного альдегида. Механизм включает декарбоксилирование субстрата с переносом двухуглеродного фрагмента на тиазольное кольцо.

¶Дефицит кокарбоксилазы

Недостаток кофермента может быть обусловлен:

• дефицитом витамина B1 в рационе;
• нарушением всасывания (болезнь Крона, алкогольная зависимость);
• генетическими дефектами ферментов метаболизма тиамина;
• наследственным дефицитом кокарбоксилазы (аутосомно-рецессивное заболевание).

Клинические проявления дефицита включают метаболический ацидоз, лактацидоз, неврологические нарушения, сердечную недостаточность. У новорождённых наблюдается врождённый дефицит КК, проявляющийся в первые недели жизни тяжёлым метаболическим ацидозом, гипогликемией, неврологическими симптомами.

¶Применение в медицине

Кокарбоксилаза в виде лекарственной формы (лиофилизат для инъекций) применяется в России и некоторых странах СНГ для лечения:

• острых отравлений, сопровождающихся ацидозом;
• алкогольной абстиненции;
• гепатитов, панкреатитов;
• диабетических полинейропатий;
• хронической сердечной недостаточности.

Препарат вводится внутримышечно или внутривенно. Действие основано на восполнении запасов активной формы тиамина и активации карбоксилазных ферментов.

¶Место в обмене веществ

Кокарбоксилаза связывает три основных метаболических пути: гликолиз, цикл Кребса и глюконеогенез. Через пируватдекарбоксилазу обеспечивается переход от анаэробного гликолиза к аэробному дыханию. Через пируваткарбоксилазу — синтез глюкозы из неуглеводных предшественников. Через α-кетоглутаратдегидрогеназу — непрерывность цикла Кребса.

¶История

Открытие тиамина как антибериберийного фактора связано с работами Кристиана Эйкмана (1890-е годы), удостоенными Нобелевской премии в 1929 году. Химическая структура витамина B1 была установлена в 1936 году Робертом Уильямсом. Коферментная функция тиамина в реакциях декарбоксилирования пировиноградной кислоты была показана в 1937–1938 годах в работах Северо Оchoa и Фрица Липманна. Термин «кокарбоксилаза» закрепился в биохимической литературе в 1950-х годах.

¶Источники

• Воробьёва Л. Д. Биохимия: учебник для вузов.
• Строев Е. А., Гулевич С. В. Биохимия: учебник.
• Новикова И. В., Лихолетов В. А. Биохимия.
• Руководство по клинической фармакологии.