Кумарин: токсичность и допустимые дозы¶

Кумарин — это органическое соединение класса бензопиронов, представляющее собой бесцветное кристаллическое вещество с характерным запахом свежескошенной травы. В природе кумарин содержится в более чем 150 видах растений, включая донник, зубровку, лаванду, корицу и тонка-бобы. Широко применяется в парфюмерии, пищевой промышленности и медицине, однако его токсичность для печени и почек ограничивает допустимые концентрации в продуктах и лекарствах.

¶Химические свойства и метаболизм

Кумарин (2H-хромен-2-он) — лактон цис-о-гидроксикоричной кислоты. Молекулярная формула C₉H₆O₂, молярная масса 146,14 г/моль. Температура плавления — 68–70 °C, кипения — 291 °C. Соединение хорошо растворимо в органических растворителях, ограниченно — в воде.

В организме человека кумарин метаболизируется в печени при участии ферментов цитохрома P450, преимущественно CYP2A6. Основной путь биотрансформации — гидроксилирование до 7-гидроксикумарина, который нетоксичен и выводится с мочой в виде глюкуронидов. Альтернативный путь — эпоксидация с образованием 3,4-эпоксида, который может связываться с белками и вызывать повреждение гепатоцитов. Индивидуальная чувствительность к токсическому действию кумарина определяется полиморфизмом гена CYP2A6: у людей с низкой активностью этого фермента риск поражения печени повышается.

¶Токсичность

¶Гепатотоксичность

Основной орган-мишень при отравлении кумарином — печень. Токсическое действие проявляется в виде повышения уровня трансаминаз, гепатоцеллюлярного некроза и холестаза. В экспериментах на крысах средняя летальная доза (LD₅₀) при пероральном введении составляет 293 мг/кг массы тела. У собак чувствительность значительно выше: LD₅₀ — около 200 мг/кг.

У человека описаны случаи острого гепатита при приёме кумарина в дозах 2–10 мг/кг массы тела в сутки. Симптомы поражения печени развиваются в течение 1–6 недель от начала приёма и включают тошноту, желтуху, боли в правом подреберье. В большинстве случаев изменения обратимы после отмены препарата, однако описаны и фатальные исходы.

¶Нефротоксичность и другие эффекты

Повреждение почек при хроническом воздействии кумарина проявляется у лабораторных животных в виде тубулярного некроза. У людей нефротоксичность наблюдается реже и, как правило, сочетается с тяжёлой печёночной недостаточностью. Кроме того, кумарин обладает антикоагулянтным действием — его метаболит 4-гидроксикумарин ингибирует синтез витамин-К-зависимых факторов свёртывания крови. Это свойство легло в основу создания лекарственных препаратов — производных кумарина (варфарин, аценокумарол).

При вдыхании порошка кумарина возможны раздражение слизистых оболочек, аллергические реакции и головная боль. Дерматологические реакции (контактный дерматит) встречаются у работников парфюмерных производств.

¶Допустимые дозы и нормативы

¶Пищевые продукты

В Европейском союзе и России содержание кумарина в пищевых продуктах регулируется. Согласно регламенту ЕС № 1334/2008, максимально допустимые концентрации кумарина составляют:

• 50 мг/кг — для печенья и хлебобулочных изделий с корицей;
• 20 мг/кг — для десертов и каш;
• 5 мг/кг — для напитков.

В Российской Федерации действуют аналогичные нормы, установленные Техническим регламентом Таможенного союза ТР ТС 029/2012 «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств». Кумарин входит в перечень ароматизаторов, для которых установлены максимальные уровни содержания в готовой продукции.

¶Лекарственные препараты

В качестве лекарственного средства кумарин применялся для лечения лимфедемы и варикозной болезни. Терапевтические дозы составляли 60–90 мг в сутки. Однако из-за гепатотоксичности в 1990-х годах кумарин был запрещён во многих странах, включая Германию и Францию. В настоящее время в клинической практике используются его синтетические производные — антикоагулянты, применяемые в дозах 1–10 мг в сутки под контролем МНО (международного нормализованного отношения).

¶Допустимое суточное потребление

Научный комитет по продовольствию Европейского союза установил допустимое суточное потребление (ADI) кумарина на уровне 0,1 мг/кг массы тела. Для человека массой 70 кг это соответствует 7 мг в сутки. Превышение этой дозы при регулярном употреблении может привести к накоплению токсических метаболитов и поражению печени.

¶Источники поступления в организм

Основные источники кумарина в питании — продукты с корицей. Наибольшее содержание отмечено в кассии (китайской корице, Cinnamomum cassia), где концентрация достигает 3000–5000 мг/кг. Настоящая цейлонская корица (Cinnamomum verum) содержит кумарин в следовых количествах — менее 100 мг/кг. Значительные количества кумарина присутствуют в доннике, тонка-бобах, зубровке, некоторых видах лаванды.

Курение табака также способствует поступлению кумарина в организм: в табачном дыме его концентрация составляет 20–50 мкг на сигарету. Кроме того, кумарин используется как ароматизатор в косметике и бытовой химии, однако при наружном применении системная абсорбция незначительна.

¶Заключение

Кумарин — соединение с выраженным токсическим действием на печень, что требует строгого контроля его содержания в пищевых продуктах и лекарственных средствах. При соблюдении установленных нормативов (не более 0,1 мг/кг массы тела в сутки) кумарин не представляет существенной опасности для здоровья. Особую осторожность следует проявлять при употреблении продуктов с кассией, которая содержит значительно больше кумарина, чем цейлонская корица.

¶Источники

• Регламент Европейского парламента и Совета ЕС № 1334/2008 об ароматизаторах.
• ТР ТС 029/2012 «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств».
• Scientific Opinion of the Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in Contact with Food on Coumarin, EFSA Journal, 2008.
• Abraham K. et al. Toxicology and risk assessment of coumarin // Molecular Nutrition & Food Research, 2010.