Варфарин¶

Варфарин — это лекарственное средство из группы антикоагулянтов непрямого действия, которое применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий. Варфарин является антагонистом витамина K, что приводит к нарушению синтеза в печени факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) и белков C и S. Препарат используется для длительной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, искусственными клапанами сердца, венозными тромбозами, тромбоэмболией легочной артерии и другими состояниями, требующими снижения свертываемости крови.

¶История

История варфарина начинается в 1920-х годах в Северной Америке, где был зафиксирован массовый падеж крупного рогатого скота от внутренних кровотечений после поедания испорченного донника (Melilotus officinalis). В 1939 году биохимик Карл Пауль Линк из Университета Висконсина выделил из гнилого донника вещество, вызывающее геморрагический синдром — дикумарол. Это открытие привело к созданию первого антикоагулянта непрямого действия, который начали применять в медицине в 1940-х годах.

В 1948 году на основе дикумарола был синтезирован более мощный и стабильный аналог — варфарин. Название происходит от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) и суффикса «-арин», указывающего на связь с кумарином. Первоначально варфарин использовался как родентицид — для уничтожения крыс и мышей. В 1951 году была зафиксирована неудачная попытка самоубийства с помощью варфарина, после которой пациент выжил, что привлекло внимание врачей к его потенциальному применению в медицине. В 1954 году варфарин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования у человека. С тех пор он стал одним из наиболее широко применяемых пероральных антикоагулянтов в мире.

¶Фармакологические свойства

¶Механизм действия

Варфарин является антикоагулянтом непрямого действия. Он ингибирует фермент витамин K-эпоксидредуктазу, что препятствует рециклированию витамина K из его эпоксидной формы в активную восстановленную форму. Витамин K необходим для посттрансляционной гамма-карбоксилирования глутаминовой кислоты в факторах свертывания II (протромбин), VII, IX и X, а также в белках C и S. Без этого карбоксилирования факторы свертывания не могут связываться с кальцием и фосфолипидами на поверхности тромбоцитов, что нарушает каскад коагуляции и удлиняет время свертывания крови.

¶Фармакокинетика

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: R-варфарина и S-варфарина. S-энантиомер в 3–5 раз активнее R-энантиомера. Препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1–4 часа. Биодоступность составляет около 100%. Варфарин связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином) на 97–99%. Метаболизируется в печени с помощью изоферментов цитохрома P450 (CYP2C9 для S-варфарина, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 для R-варфарина). Период полувыведения варфарина составляет в среднем 40 часов (от 20 до 60 часов), что позволяет принимать его один раз в сутки. Выводится преимущественно почками в виде неактивных метаболитов.

¶Показания к применению

Варфарин назначают при следующих состояниях:

• Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) — для профилактики тромбоэмболических осложнений, особенно инсульта.
• Искусственные клапаны сердца — для предотвращения тромбообразования на поверхности протезов.
• Венозные тромбозы (тромбоз глубоких вен нижних конечностей) — для лечения и профилактики рецидивов.
• Тромбоэмболия легочной артерии — как часть комплексной терапии.
• Антифосфолипидный синдром — при наличии венозных или артериальных тромбозов.
• Профилактика тромбоэмболий после хирургических вмешательств на крупных суставах (например, эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава).
• Наследственные тромбофилии (дефицит протеина C, S, антитромбина III, мутация фактора V Лейдена) — при наличии тромботических событий.

¶Противопоказания

Варфарин противопоказан при:

• Активном кровотечении (желудочно-кишечном, внутричерепном, легочном и др.).
• Геморрагических диатезах (гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопения).
• Тяжелых заболеваниях печени с нарушением синтеза факторов свертывания.
• Недавно перенесенном геморрагическом инсульте.
• Злокачественной артериальной гипертензии.
• Беременности (особенно в первом и третьем триместрах) — варфарин проникает через плаценту и может вызывать фетопатий (варфариновая эмбриопатия) и кровотечения у плода.
• Повышенной чувствительности к варфарину или другим кумаринам.
• Неспособности пациента соблюдать режим дозирования и мониторинга.

¶Мониторинг и дозирование

Лечение варфарином требует тщательного контроля свертываемости крови. Основным показателем является международное нормализованное отношение (МНО). Целевой диапазон МНО зависит от клинической ситуации:

• Для большинства показаний (фибрилляция предсердий, венозные тромбозы) — 2,0–3,0.
• Для пациентов с механическими протезами клапанов сердца — 2,5–3,5 (в зависимости от типа протеза и его расположения).

Начальная доза варфарина обычно составляет 5–10 мг в сутки в течение первых 1–2 дней, затем дозу корректируют в зависимости от МНО. Поддерживающая доза варьирует от 1 до 10 мг в сутки. МНО измеряют ежедневно в начале терапии, затем реже — 1 раз в 1–4 недели при стабильных показателях. Пациенты ведут дневник МНО и доз.

¶Побочные эффекты

Наиболее серьезным побочным эффектом варфарина является кровотечение. Риск кровотечения повышается при превышении целевого МНО, сопутствующем приеме других лекарств (антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов), нарушении функции печени или почек, а также при травмах и хирургических вмешательствах. Другие возможные побочные эффекты включают:

• Кровоизлияния в кожу (экхимозы, петехии).
• Желудочно-кишечные кровотечения (мелена, рвота с кровью).
• Носовые кровотечения.
• Гематурия (кровь в моче).
• Внутричерепные кровоизлияния (наиболее опасны).
• Варфариновый некроз кожи — редкое осложнение, связанное с преходящим дефицитом протеина C, проявляющееся некрозом кожи и подкожной клетчатки.
• Аллергические реакции (крапивница, зуд).
• Остеопороз при длительном применении (из-за влияния на метаболизм витамина K в костной ткани).

¶Лекарственные взаимодействия

Варфарин взаимодействует с большим числом лекарственных средств, пищевых продуктов и биологически активных добавок. Взаимодействия могут усиливать или ослаблять его антикоагулянтный эффект.

¶Усиление эффекта (повышение МНО, риск кровотечения)

• Антибиотики (цефалоспорины, макролиды, фторхинолоны, метронидазол).
• Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол).
• Нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, ибупрофен).
• Антиагреганты (клопидогрел, тиклопидин).
• Амиодарон.
• Статины (симвастатин, аторвастатин).
• Алкоголь (в больших количествах).
• Пищевые продукты, богатые витамином K (шпинат, капуста, брокколи, печень) — при резком изменении их потребления.

¶Ослабление эффекта (снижение МНО, риск тромбоза)

• Витамин K (в виде добавок или в пище).
• Барбитураты (фенобарбитал).
• Карбамазепин.
• Рифампицин.
• Гризеофульвин.
• Оральные контрацептивы.
• Некоторые антациды и слабительные.

¶Передозировка и антидот

При передозировке варфарина развивается гипокоагуляция, проявляющаяся кровотечениями. Лечение зависит от степени тяжести:

• Незначительное повышение МНО (до 5,0) без кровотечения — временная отмена варфарина или снижение дозы.
• МНО 5,0–9,0 без кровотечения — прием внутрь витамина K1 (фитоменадион) в дозе 1–5 мг.
• МНО >9,0 без кровотечения — прием витамина K1 внутрь или внутривенно в дозе 5–10 мг.
• Серьезное кровотечение — немедленное введение свежезамороженной плазмы, концентрата протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa, а также внутривенное введение витамина K1.

¶Особые группы пациентов

¶Беременность и лактация

Варфарин противопоказан при беременности из-за тератогенного эффекта (варфариновая эмбриопатия, включающая гипоплазию носа, хондродисплазию, аномалии развития ЦНС) и риска кровотечения у плода. При необходимости антикоагулянтной терапии у беременных предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам (эноксапарин, надропарин). Варфарин не проникает в грудное молоко в значительных количествах и может применяться в период лактации.

¶Пожилые пациенты

У пожилых пациентов чувствительность к варфарину повышена, поэтому начальные дозы обычно ниже (2,5–5 мг/сут), а мониторинг МНО проводится чаще.

¶Пациенты с заболеваниями печени

При нарушении функции печени синтез факторов свертывания снижен, что усиливает действие варфарина. Требуется коррекция дозы и тщательный контроль.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

Варфарин является «старым» антикоагулянтом, который постепенно вытесняется более новыми препаратами — прямыми пероральными антикоагулянтами (ПОАК), такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан. ПОАК имеют ряд преимуществ: фиксированная дозировка, отсутствие необходимости регулярного контроля МНО, меньшее количество лекарственных взаимодействий, более низкий риск внутричерепных кровоизлияний. Однако варфарин сохраняет свои позиции в определенных ситуациях:

• Пациенты с механическими клапанами сердца (ПОАК неэффективны).
• Пациенты с антифосфолипидным синдромом (ПОАК менее эффективны).
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (некоторые ПОАК выводятся почками).
• Низкая стоимость варфарина по сравнению с ПОАК.

¶Интересные факты

• Варфарин является одним из немногих лекарств, которые используются как в медицине, так и в качестве родентицида (в более высоких дозах).
• Первоначально варфарин был запатентован как яд для грызунов, и только после случайного наблюдения его стали применять у людей.
• Варфарин входит в список Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) основных лекарственных средств.
• Эффект варфарина может быть обратим с помощью витамина K, что делает его относительно безопасным при правильном мониторинге.

¶Источники

• Всемирная организация здравоохранения (WHO) — Model List of Essential Medicines.
• Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболии легочной артерии (Россия).
• Инструкция по медицинскому применению препарата Варфарин (Государственный реестр лекарственных средств РФ).
• Hirsh J., Fuster V., Ansell J., Halperin J.L. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation, 2003.
• Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A., Crowther M., Hylek E.M., Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012.