Миелодиспластические синдромы

Миелодиспластические синдромы (МДС) — это группа гетерогенных клональных заболеваний системы крови, характеризующихся неэффективным кроветворением (дисплазией) в костном мозге, цитопенией (снижением числа клеток) в периферической крови и повышенным риском трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). МДС относятся к предлейкозным состояниям и рассматриваются как злокачественные новообразования кроветворной ткани.

Эпидемиология

Миелодиспластические синдромы являются одними из наиболее распространённых гематологических заболеваний у лиц пожилого возраста. Медиана возраста на момент постановки диагноза составляет около 70–75 лет. Заболеваемость в общей популяции оценивается в 3–5 случаев на 100 000 населения в год, однако среди лиц старше 70 лет этот показатель возрастает до 20–50 случаев на 100 000. МДС несколько чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. В детском возрасте заболевание регистрируется крайне редко и обычно связано с наследственными предрасполагающими факторами.

Этиология и патогенез

Причины развития

В большинстве случаев (первичные, или de novo МДС) точная причина заболевания остаётся неизвестной. Выделяют следующие факторы риска:

Возраст: основной фактор риска, связанный с накоплением соматических мутаций в стволовых клетках крови.
Генетическая предрасположенность: наследственные синдромы (например, анемия Фанкони, синдром Блума, синдром Дауна) повышают риск развития МДС.
Воздействие химических веществ: длительный контакт с бензолом, органическими растворителями, пестицидами, а также предшествующая химиотерапия (особенно алкилирующими агентами и ингибиторами топоизомеразы II) или лучевая терапия. Такие случаи классифицируются как вторичные (терапия-ассоциированные) МДС.
Курение: статистически значимо повышает риск развития заболевания.

Патогенез

В основе МДС лежит приобретённая мутация в гемопоэтической стволовой клетке, что приводит к формированию патологического клона клеток. Этот клон обладает селективным преимуществом в пролиферации, но его потомки не способны к нормальной дифференцировке и созреванию. В результате в костном мозге наблюдается гиперклеточность (повышенное количество клеток), однако их созревание нарушено (дисплазия), и зрелые функциональные клетки не поступают в кровь в достаточном количестве. Это состояние называется «неэффективный эритропоэз» (или неэффективное кроветворение в целом). Ключевую роль в патогенезе играют мутации в генах, регулирующих сплайсинг РНК (SF3B1, SRSF2, U2AF1), эпигенетическую регуляцию (TET2, ASXL1, DNMT3A), транскрипцию (RUNX1, TP53) и сигнальные пути.

Классификация

Классификация МДС со временем претерпевала изменения. Наиболее широко используются две системы: классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международная прогностическая шкала (IPSS-R).

Классификация ВОЗ (2022)

Эта классификация основана на морфологических, иммунофенотипических и генетических характеристиках. Основные подтипы включают:

МДС с низким бластозом (МДС-НБ): менее 5% бластов в костном мозге и менее 2% в крови.
МДС с гипоплазией костного мозга (МДС-Г): вариант с низкой клеточностью костного мозга.
МДС с мутацией SF3B1 (МДС-SF3B1): выделен в отдельную категорию из-за благоприятного прогноза и характерной рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами.
МДС с делецией 5q (МДС-5q): цитогенетический вариант с изолированной делецией длинного плеча хромосомы 5.
МДС с повышенным бластозом-1 (МДС-ПБ1): 5–9% бластов в костном мозге или 2–4% в крови.
МДС с повышенным бластозом-2 (МДС-ПБ2): 10–19% бластов в костном мозге или 5–19% в крови.
МДС с комплексным кариотипом (МДС-КК): наличие трёх и более хромосомных аномалий.
МДС, ассоциированный с терапией (т-МДС): вторичный МДС, возникший после химио- или лучевой терапии.

Международная прогностическая шкала (IPSS-R)

IPSS-R используется для оценки прогноза и выбора тактики лечения. Она учитывает пять параметров:

Процент бластов в костном мозге.
Количество цитопений (анемия, нейтропения, тромбоцитопения).
Кариотип (цитогенетические аномалии).
Уровень гемоглобина.
Количество тромбоцитов.

На основе суммы баллов выделяют пять прогностических групп: очень низкий, низкий, промежуточный, высокий и очень высокий риск. Риск трансформации в ОМЛ и общая выживаемость коррелируют с этой шкалой.

Клиническая картина

Симптомы МДС обусловлены цитопенией (снижением уровня клеток крови). Наиболее частым проявлением является анемия, которая диагностируется у 80–90% пациентов. Она проявляется:

Слабостью, утомляемостью.
Одышкой при физической нагрузке.
Бледностью кожных покровов и слизистых.
Головокружением, шумом в ушах.

Нейтропения (снижение числа нейтрофилов) приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям (частые рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции). Тромбоцитопения проявляется геморрагическим синдромом: кровоточивостью дёсен, носовыми кровотечениями, появлением синяков и петехий (мелкоточечных кровоизлияний) на коже.

У части пациентов заболевание может длительное время протекать бессимптомно и выявляться случайно при общем анализе крови.

Диагностика

Диагноз МДС устанавливается на основании комплексного обследования, которое включает:

Общий анализ крови (ОАК): выявляет цитопению (анемию, нейтропению, тромбоцитопению) в различной комбинации.
Миелограмма (исследование костного мозга): обязательный метод. Пункция костного мозга позволяет оценить клеточность, процент бластов и степень дисплазии в различных ростках кроветворения (эритроидном, гранулоцитарном, мегакариоцитарном).
Цитогенетическое исследование (кариотипирование): выявляет хромосомные аномалии (например, делецию 5q, моносомию 7, трисомию 8). Наличие определённых аномалий имеет прогностическое значение.
Молекулярно-генетическое исследование: позволяет обнаружить мутации в генах (SF3B1, TET2, ASXL1, RUNX1, TP53 и др.), что уточняет прогноз и может влиять на выбор терапии.
Биопсия костного мозга (трепанобиопсия): проводится для оценки клеточности и архитектоники костного мозга, особенно важна при подозрении на гипоплазию или фиброз.

Дифференциальный диагноз проводится с апластической анемией, мегалобластной анемией (дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты), острым миелоидным лейкозом с низким процентом бластов, а также с вторичными цитопениями (при хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, приёме лекарств).

Лечение

Тактика лечения МДС зависит от прогностической группы по IPSS-R, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и цитогенетических особенностей. Выделяют два основных подхода: терапия с низкой интенсивностью (для пациентов с низким и промежуточным риском) и терапия с высокой интенсивностью (для пациентов с высоким и очень высоким риском).

Терапия низкой интенсивности

Поддерживающая терапия: переливания эритроцитарной массы (при анемии) и тромбоцитарного концентрата (при тромбоцитопении с кровотечениями). Для профилактики перегрузки железом (гемосидероза) при частых переливаниях используются хелаторы железа (деферазирокс, дефероксамин).
Стимуляторы эритропоэза (эпоэтины): применяются при анемии с низким уровнем эндогенного эритропоэтина (<500 МЕ/мл) и низким риском трансформации в ОМЛ.
Иммуномодуляторы: леналидомид — препарат выбора при МДС с изолированной делецией 5q. Он уменьшает потребность в переливаниях и снижает риск прогрессии.
Гипометилирующие агенты: азацитидин и децитабин. Являются основой лечения МДС промежуточного и высокого риска. Они ингибируют метилирование ДНК, что приводит к реактивации генов-супрессоров опухоли и улучшению кроветворения. Азацитидин продемонстрировал способность увеличивать общую выживаемость у пациентов с высоким риском.
Иммуносупрессивная терапия: антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин А могут быть эффективны у небольшой подгруппы пациентов с гипоплазией костного мозга и наличием клональной гемопоэза с мутациями в генах TET2 или DNMT3A.

Терапия высокой интенсивности

Индукционная химиотерапия: используется при трансформации МДС в ОМЛ или при МДС с очень высоким риском. Режимы аналогичны таковым при ОМЛ (например, «7+3» — цитарабин и антрациклин).
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): единственный радикальный метод, способный привести к излечению. Показана молодым пациентам (обычно до 65–70 лет) с высоким и очень высоким риском, а также при рецидиве после гипометилирующей терапии. ТГСК сопряжена с высокой смертностью (до 30%) и риском реакции «трансплантат против хозяина».

Экспериментальные методы

В клинических исследованиях изучаются новые препараты, в том числе ингибиторы IDH1/2 (например, ивосидениб), ингибиторы BCL-2 (венетоклакс), ингибиторы сплайсинга и иммунотерапия (анти-CD123-антитела).

Прогноз

Прогноз при МДС крайне вариабелен и определяется прежде всего прогностической группой по IPSS-R. Медиана общей выживаемости варьирует от нескольких лет (для группы очень низкого риска) до менее 1 года (для группы очень высокого риска). Основными причинами смерти являются инфекции, кровотечения и трансформация в ОМЛ. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может обеспечить длительную ремиссию у 30–50% отобранных пациентов.

Интересные факты

Термин «миелодиспластический синдром» был введён в 1976 году группой французских, американских и британских гематологов (FAB-классификация).
Мутации в гене TET2 являются одними из самых частых при МДС (обнаруживаются у 20–30% пациентов) и часто ассоциированы с благоприятным прогнозом.
Синдром 5q- (делеция длинного плеча хромосомы 5) впервые описан в 1974 году как самостоятельная нозологическая форма. Он характеризуется рефрактерной анемией, нормальным или повышенным количеством тромбоцитов и высоким риском трансформации в ОМЛ.
В России, по данным эпидемиологических исследований, заболеваемость МДС составляет около 4–5 случаев на 100 000 населения в год, при этом около 60% пациентов относятся к группам низкого и промежуточного риска.

Источники

Клинические рекомендации «Миелодиспластические синдромы» (Национальное гематологическое общество, 2023).
Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., et al. (Eds.). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 5th Edition. IARC Press, Lyon, 2022.
Greenberg P.L., Tuechler H., Schanz J., et al. Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. Blood, 2012.
Fenaux P., Adès L. How we treat lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood, 2013.
Bejar R., Stevenson K., Abdel-Wahab O., et al. Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. New England Journal of Medicine, 2011.
Steensma D.P. Myelodysplastic Syndromes: Diagnosis and Treatment. Mayo Clinic Proceedings, 2015.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →