Миорелаксанты

Миорелаксанты (от греч. mys — мышца и лат. relaxatio — расслабление) — это группа лекарственных средств, снижающих тонус скелетной мускулатуры и уменьшающих двигательную активность вплоть до полного обездвиживания. Механизм действия основан на блокаде передачи нервного импульса в синапсах (местах контакта нервных окончаний с мышечными волокнами) или на угнетении активности вставочных нейронов спинного мозга. По механизму действия и клиническому применению миорелаксанты делятся на две основные категории: периферические (курареподобные) и центральные.

История

Первым научным описанием действия миорелаксантов считается изучение кураре — яда, который использовали южноамериканские индейцы для охоты. В 1516 году испанский конкистадор Педро Мартир де Англерия впервые упомянул отравленные стрелы, вызывающие паралич жертвы. В 1850 году французский физиолог Клод Бернар установил, что кураре блокирует передачу сигнала от нерва к мышце, не затрагивая проводимость по нерву и сократимость мышцы.

В 1942 году канадский анестезиолог Гарольд Гриффит и его коллега Энрико Джонсон впервые применили очищенный алкалоид кураре — тубокурарин — для расслабления мышц во время хирургической операции. Это стало революцией в анестезиологии, позволившей проводить сложные полостные вмешательства при меньшей глубине наркоза. В 1950-х годах были синтезированы первые стероидные миорелаксанты (панкуроний), а в 1970-х — векуроний и атракурий. В 1990-х годах появились миорелаксанты последнего поколения, такие как рокуроний и цисатракурий, обладающие более предсказуемым действием и меньшим количеством побочных эффектов.

Центральные миорелаксанты начали применяться в клинической практике позже. Первым препаратом этой группы стал мепробамат (1955 год), который изначально использовался как транквилизатор, но позже было обнаружено его миорелаксирующее действие. В 1960-х годах появились толперизон и тизанидин, а в 1970-х — баклофен.

Классификация

Миорелаксанты классифицируют по нескольким признакам: по механизму действия, по химической структуре и по длительности эффекта.

По механизму действия

Периферические миорелаксанты действуют на уровне нервно-мышечного синапса, блокируя никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (н-холинорецепторы) постсинаптической мембраны. Они подразделяются на:

• Деполяризующие (суксаметоний, дитилин) — вызывают стойкую деполяризацию мембраны мышечного волокна, что приводит к кратковременному хаотичному сокращению (фасцикуляции), а затем к параличу.
• Недеполяризующие (конкурентные) — блокируют рецепторы, не вызывая деполяризации. К ним относятся тубокурарин, панкуроний, векуроний, атракурий, цисатракурий, рокуроний.

Центральные миорелаксанты действуют на уровне центральной нервной системы (ЦНС), угнетая активность вставочных нейронов спинного мозга и ретикулярной формации ствола мозга. К ним относятся:

• Производные глицерина (мепробамат, мефенезин)
• Производные бензодиазепина (диазепам, тетразепам)
• Агонисты ГАМК-бета рецепторов (баклофен)
• Агонисты альфа-2-адренорецепторов (тизанидин)
• Прочие (толперизон, хлорзоксазон, циклобензаприн)

По длительности действия (для периферических миорелаксантов)

• Ультракороткого действия (5–10 минут) — суксаметоний.
• Короткого действия (10–20 минут) — мивакурий.
• Средней длительности (20–40 минут) — атракурий, векуроний, рокуроний.
• Длительного действия (40–60 минут и более) — панкуроний, тубокурарин.

Фармакология и механизм действия

Периферические миорелаксанты

В норме нервный импульс вызывает высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. Ацетилхолин связывается с н-холинорецепторами на постсинаптической мембране мышечного волокна, что приводит к открытию ионных каналов, деполяризации мембраны и сокращению мышцы.

Недеполяризующие миорелаксанты конкурируют с ацетилхолином за связывание с рецепторами. Они имеют высокое сродство к рецептору, но не вызывают открытия ионного канала. В результате рецептор оказывается блокирован, и мышечное сокращение не происходит. Действие этих препаратов может быть антагонизировано ингибиторами ацетилхолинэстеразы (неостигмин), которые повышают концентрацию ацетилхолина в синапсе.

Деполяризующие миорелаксанты имитируют действие ацетилхолина, вызывая длительную деполяризацию мембраны. В первые секунды это приводит к фасцикуляциям (мышечным подёргиваниям), затем наступает устойчивая деполяризация, при которой мышечное волокно становится нечувствительным к последующим импульсам. Действие деполяризующих миорелаксантов не антагонизируется ингибиторами ацетилхолинэстеразы; более того, последние могут усиливать их эффект.

Центральные миорелаксанты

Механизм действия центральных миорелаксантов разнообразен. Например, баклофен является агонистом ГАМК-бета рецепторов в спинном мозге, что угнетает высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров и снижает рефлекторную активность. Тизанидин стимулирует пресинаптические альфа-2-адренорецепторы, что также уменьшает высвобождение глутамата и аспартата. Толперизон блокирует натриевые каналы в нейронах, стабилизируя мембрану и снижая возбудимость.

Применение

Периферические миорелаксанты

Основная область применения — анестезиология и реаниматология. Они используются для:

• Интубации трахеи — создание оптимальных условий для введения эндотрахеальной трубки (расслабление голосовых связок и жевательных мышц).
• Хирургических операций — обеспечение полной неподвижности пациента и расслабление мышц брюшной стенки, что необходимо для доступа к внутренним органам.
• Искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) — синхронизация дыхания пациента с работой аппарата ИВЛ, особенно при респираторном дистресс-синдроме.
• Купирования судорог (например, при эпилептическом статусе или столбняке) — в комбинации с седативными препаратами.
• Коррекции внутричерепного давления — снижение напряжения мышц, которое может повышать внутричерепное давление.

Центральные миорелаксанты

Применяются в неврологии, ортопедии и травматологии для лечения состояний, сопровождающихся патологическим повышением мышечного тонуса (спастичностью). Основные показания:

• Спастичность при рассеянном склерозе — баклофен, тизанидин.
• Спастический паралич при инсульте или травме спинного мозга — баклофен (в том числе интратекально), тизанидин.
• Цервикальная дистония (кривошея) — ботулинический токсин (также относится к миорелаксантам, хотя классифицируется отдельно).
• Остеохондроз и дорсопатии — толперизон, тизанидин (для снятия мышечного спазма при болях в спине).
• Мышечные спазмы при фибромиалгии — циклобензаприн.

Побочные эффекты и противопоказания

Периферические миорелаксанты

• Сердечно-сосудистые — гипотензия (особенно при использовании тубокурарина), брадикардия или тахикардия.
• Респираторные — угнетение дыхания вплоть до апноэ (всегда требует ИВЛ).
• Аллергические реакции — анафилаксия (редко, чаще при использовании рокурония).
• Злокачественная гипертермия — жизнеугрожающее состояние, связанное с применением суксаметония и галогенизированных анестетиков.
• Гиперкалиемия — особенно при применении суксаметония у пациентов с ожогами, травмами спинного мозга, мышечными дистрофиями.

Противопоказания: миастения гравис, миастенический синдром, повышенная чувствительность к компонентам препарата, нарушения электролитного баланса.

Центральные миорелаксанты

• Со стороны ЦНС — сонливость, головокружение, слабость, атаксия, снижение концентрации внимания.
• Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, запор, сухость во рту.
• Со стороны печени — повышение уровня трансаминаз (особенно при приёме тизанидина и толперизона).
• Синдром отмены — при резком прекращении приёма баклофена возможны галлюцинации, тревога, судороги.

Противопоказания: тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, эпилепсия (для некоторых препаратов), беременность (с осторожностью), детский возраст (для многих препаратов — ограничения).

Интересные факты

• Тубокурарин, первый клинически применяемый миорелаксант, был выделен из растения Chondrodendron tomentosum. Его название происходит от слова «тубокураре» — кураре, хранящееся в бамбуковых трубках.
• Суксаметоний (дитилин) — единственный деполяризующий миорелаксант, широко используемый в современной практике. Его действие начинается через 30–60 секунд и длится 5–10 минут.
• Интратекальное введение баклофена (через катетер в спинномозговой канал) позволяет эффективно купировать спастичность при дозах, в 100 раз меньших, чем при пероральном приёме.
• В 2012 году в США был одобрен сугаммадекс — селективный антагонист недеполяризующих миорелаксантов, который связывает их в плазме крови и выводит через почки, позволяя быстро восстановить нервно-мышечную проводимость.

Источники

• Барратт У. (ред.) «Анестезиология и интенсивная терапия. Руководство для врачей». — М.: Медицина, 2005.
• Гудман Л. С., Гилман А. «Фармакологические основы терапии». — М.: Практика, 2006.
• Маршалл Б. Е., Лонгнекер Д. Е. «Миорелаксанты: периферические и центральные». — В кн.: «Клиническая анестезиология» (под ред. П. Барраша). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ (данные на 2024 год).
• Инструкции по медицинскому применению препаратов (баклофен, тизанидин, толперизон, рокуроний, атракурий).