Модель пропорциональных рисков Кокса

Модель пропорциональных рисков Кокса (также регрессия Кокса, модель Кокса) — это статистическая модель, используемая в анализе выживаемости для оценки влияния одной или нескольких независимых переменных (ковариат) на время до наступления интересующего события (например, смерти, отказа оборудования, рецидива заболевания). Модель была предложена британским статистиком Дэвидом Коксом в 1972 году и является полупараметрической, так как не требует задания конкретного вида функции базового риска, но предполагает, что отношение рисков для любых двух объектов постоянно во времени.

История

До появления модели Кокса в анализе выживаемости доминировали параметрические модели, такие как экспоненциальное и Вейбулла распределения, которые требовали строгих предположений о форме функции риска. В 1972 году Дэвид Кокс опубликовал статью «Regression Models and Life-Tables» в журнале Journal of the Royal Statistical Society, где предложил модель, которая отделяет эффект ковариат от базового риска. Это позволило анализировать данные без необходимости полной спецификации распределения времени события. В 1975 году Кокс разработал метод частичного правдоподобия для оценки параметров модели, что сделало её вычислительно доступной. С тех пор модель стала стандартным инструментом в медицинской статистике, эпидемиологии, инженерии надёжности и других областях.

Основные понятия

Функция риска

В анализе выживаемости ключевой величиной является функция риска \( h(t) \), которая описывает мгновенную вероятность наступления события в момент времени \( t \) при условии, что оно не наступило ранее. Формально: \[ h(t) = \lim_{\Delta t \to 0} \frac{P(t \leq T < t + \Delta t \mid T \geq t)}{\Delta t} \] где \( T \) — случайная величина времени до события.

Формулировка модели

Модель пропорциональных рисков Кокса задаётся уравнением: \[ h(t \mid \mathbf{X}) = h_0(t) \cdot \exp(\beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \dots + \beta_p X_p) \] где:

• \( h(t \mid \mathbf{X}) \) — функция риска для объекта с вектором ковариат \( \mathbf{X} = (X_1, X_2, \dots, X_p) \);
• \( h_0(t) \) — базовый риск (функция риска при нулевых значениях всех ковариат);
• \( \beta_1, \beta_2, \dots, \beta_p \) — коэффициенты регрессии, подлежащие оценке;
• \( \exp(\beta_j) \) — отношение рисков (hazard ratio) для единичного изменения ковариаты \( X_j \).

Ключевое предположение модели — пропорциональность рисков: отношение рисков для двух объектов с разными ковариатами не зависит от времени. Если \( \mathbf{X}_1 \) и \( \mathbf{X}_2 \) — два набора ковариат, то: \[ \frac{h(t \mid \mathbf{X}_1)}{h(t \mid \mathbf{X}_2)} = \exp\left( \sum_{j=1}^p \beta_j (X_{1j} - X_{2j}) \right) \] что является константой.

Оценка параметров

Частичное правдоподобие

Для оценки коэффициентов \( \beta \) Кокс предложил метод частичного правдоподобия (partial likelihood), который не требует знания \( h_0(t) \). Функция частичного правдоподобия строится на основе упорядоченных по времени событий. Для каждого момента времени \( t_i \), когда происходит событие, рассматривается риск для всех объектов, ещё не испытавших события к этому моменту (группа риска). Вероятность того, что событие произойдёт именно с объектом \( i \), равна: \[ L_i(\beta) = \frac{\exp(\beta^T \mathbf{X}_i)}{\sum_{j \in R(t_i)} \exp(\beta^T \mathbf{X}_j)} \] где \( R(t_i) \) — множество объектов, находящихся в группе риска в момент \( t_i \). Полное частичное правдоподобие — произведение таких вероятностей по всем событиям: \[ L(\beta) = \prod_{i=1}^k \frac{\exp(\beta^T \mathbf{X}_i)}{\sum_{j \in R(t_i)} \exp(\beta^T \mathbf{X}_j)} \] Максимизация логарифма этой функции даёт оценки \( \hat{\beta} \). Для учёта связанных событий (когда несколько событий происходят в один момент) используются модификации, такие как метод Бреслоу или Эфрона.

Тестирование гипотез

Для проверки значимости отдельных коэффициентов или их комбинаций применяются тесты Вальда, тест отношения правдоподобия и тест оценки (score test). Тест Вальда основан на асимптотической нормальности оценок \( \hat{\beta} \), тест отношения правдоподобия сравнивает логарифмы правдоподобия для полной и редуцированной моделей.

Предположения и диагностика

Пропорциональность рисков

Основное предположение модели — постоянство отношения рисков во времени. Для проверки этого предположения используются:

• Графические методы: построение логарифмических кривых выживаемости (log-minus-log plot) для разных уровней ковариаты — при пропорциональности рисков кривые должны быть параллельны.
• Тесты на основе шкалированных остатков Шёнфельда: значимая корреляция остатков со временем указывает на нарушение пропорциональности.
• Включение взаимодействия ковариаты со временем в модель: если коэффициент при таком взаимодействии значим, пропорциональность нарушена.

Линейность и отсутствие влиятельных наблюдений

Модель предполагает линейную связь между логарифмом отношения рисков и ковариатами. Для проверки линейности используются остатки Мартингейла или методы сглаживания. Влиятельные наблюдения выявляются с помощью остатков девианса или расстояния Кука.

Модификации и расширения

Стратифицированная модель Кокса

Если предположение о пропорциональности нарушается для некоторых ковариат, можно использовать стратификацию. В стратифицированной модели базовый риск различается для разных страт (групп), но коэффициенты при других ковариатах считаются одинаковыми: \[ h_s(t \mid \mathbf{X}) = h_{0s}(t) \cdot \exp(\beta^T \mathbf{X}) \] где \( s \) — индекс страты.

Модель с изменяющимися во времени ковариатами

Стандартная модель Кокса может включать ковариаты, значения которых меняются со временем (time-dependent covariates). В этом случае уравнение принимает вид: \[ h(t \mid \mathbf{X}(t)) = h_0(t) \cdot \exp(\beta^T \mathbf{X}(t)) \] Оценка параметров усложняется, так как требуется корректное представление данных в формате «длинной таблицы» (counting process format).

Модели конкурирующих рисков

В ситуациях, когда возможно несколько типов событий (например, смерть от разных причин), применяются расширения модели Кокса, такие как модель причинно-специфического риска (cause-specific hazard) или модель суб-распределения (Fine-Gray model).

Применение

Медицина и эпидемиология

Модель Кокса широко используется в клинических исследованиях для оценки влияния факторов риска (возраст, пол, стадия заболевания, генетические маркеры) на время до смерти, рецидива или выздоровления. Например, в исследованиях рака модель позволяет оценить отношение рисков для разных групп лечения с поправкой на ковариаты.

Инженерия надёжности

В технике модель применяется для анализа времени до отказа оборудования, где ковариатами могут быть температура, нагрузка, тип материала. Это позволяет прогнозировать надёжность и планировать техническое обслуживание.

Экономика и социология

В демографии и страховании модель Кокса используется для анализа времени до наступления страховых случаев, выхода на пенсию или смены работы. В экономике — для изучения времени до банкротства компаний.

Ограничения

• Пропорциональность рисков: нарушение этого предположения может привести к смещённым оценкам. В таких случаях требуются модификации или альтернативные модели.
• Неучтённая гетерогенность: если важные ковариаты не включены в модель, это может исказить оценки.
• Цензурирование: модель корректно работает только при условии независимого цензурирования (цензурирование не связано с временем события).
• Вычислительная сложность: при большом числе объектов и событий оценка частичного правдоподобия может быть ресурсоёмкой.

Интересные факты

• Дэвид Кокс получил премию Боуэра (1986) и премию Гая (1973) за вклад в статистику, включая разработку модели пропорциональных рисков.
• Модель Кокса входит в число 10 наиболее цитируемых статистических работ XX века.
• В 2015 году была опубликована статья, показывающая, что модель Кокса может быть интерпретирована как частный случай нейронных сетей с экспоненциальной функцией активации.

Источники

• Cox, D. R. (1972). Regression Models and Life-Tables. Journal of the Royal Statistical Society: Series B, 34(2), 187–202.
• Klein, J. P., & Moeschberger, M. L. (2003). Survival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data. Springer.
• Therneau, T. M., & Grambsch, P. M. (2000). Modeling Survival Data: Extending the Cox Model. Springer.
• Collett, D. (2015). Modelling Survival Data in Medical Research. CRC Press.