Муковисцидоз Type 1

Муковисцидоз 1-го типа — это генетически обусловленное заболевание, относящееся к классу моногенных наследственных патологий, характеризующееся нарушением работы хлоридных каналов в эпителиальных клетках вследствие мутации в гене CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). В узком смысле термин «муковисцидоз 1-го типа» не является официально принятой нозологической единицей в международной классификации болезней (МКБ-10) или в клинических рекомендациях, однако в научной и медицинской литературе под этим понятием часто подразумевают муковисцидоз, вызванный мутациями I класса (класс I) по функциональной классификации, либо, в более редких случаях, муковисцидоз, протекающий с наиболее тяжёлым течением и ранним началом. В данной статье рассматривается муковисцидоз как заболевание, ассоциированное с мутациями I класса, которые приводят к полному отсутствию синтеза функционального белка CFTR.

Этиология и генетика

Муковисцидоз (кистозный фиброз) вызывается мутациями в гене CFTR, расположенном на длинном плече 7-й хромосомы (7q31.2). Ген кодирует белок, регулирующий трансмембранный транспорт ионов хлора. Мутации подразделяются на шесть классов в зависимости от механизма нарушения функции белка:

• Класс I — нарушение синтеза белка (нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания, мутации сплайсинга, приводящие к образованию стоп-кодона). Белок CFTR не синтезируется или синтезируется в виде усечённого, нефункционального фрагмента.
• Класс II — нарушение процессинга (белок неправильно сворачивается и задерживается в эндоплазматическом ретикулуме).
• Класс III — нарушение регуляции (канал не открывается в ответ на АТФ).
• Класс IV — нарушение проводимости (канал открыт, но пропускает ионы с пониженной скоростью).
• Класс V — снижение количества белка (дефект сплайсинга или промотора).
• Класс VI — нестабильность белка на мембране (ускоренный распад).

Мутации I класса являются одними из наиболее тяжёлых, так как приводят к полному отсутствию функционального белка CFTR. К ним относятся, например, мутации G542X, R553X, W1282X, а также делеции, такие как 394delTT. В российской популяции, по данным регистров, частота мутаций I класса варьирует, но наиболее распространённой мутацией является F508del (класс II), тогда как мутации I класса встречаются реже, но ассоциированы с более тяжёлым течением.

Патогенез

При муковисцидозе I класса, вследствие отсутствия функционального белка CFTR, нарушается транспорт ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток. Это приводит к:

• Нарушению секреции жидкости: снижается выделение хлоридов в просвет протоков, что уменьшает осмотический градиент и, как следствие, секрецию воды. Секрет становится густым и вязким.
• Изменению состава секрета: повышается концентрация натрия и хлора в поте (диагностический признак), а в лёгких, поджелудочной железе, кишечнике и других органах секрет становится гипервязким.
• Обструкции протоков: густая слизь закупоривает мелкие дыхательные пути, протоки поджелудочной железы, желчные протоки, семявыносящие протоки.
• Хроническому воспалению: застой секрета создаёт благоприятную среду для размножения бактерий (синегнойная палочка, золотистый стафилококк), что приводит к хроническому бронхолёгочному воспалению и фиброзу.

Клиническая картина

Муковисцидоз, обусловленный мутациями I класса, обычно проявляется в раннем детском возрасте и характеризуется тяжёлым, прогрессирующим течением с поражением нескольких систем органов.

Поражение дыхательной системы

• Хронический бронхит: постоянный кашель с трудноотделяемой мокротой.
• Рецидивирующие пневмонии: частые инфекции, часто вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa).
• Бронхоэктазы: необратимое расширение бронхов, формирующееся уже в первые годы жизни.
• Дыхательная недостаточность: прогрессирующее снижение функции внешнего дыхания, ведущее к гипоксемии и гиперкапнии.
• Пневмоторакс: разрыв лёгочной ткани с попаданием воздуха в плевральную полость.

Поражение желудочно-кишечного тракта

• Меконеальный илеус: непроходимость тонкой кишки у новорождённых, вызванная закупоркой густым меконием. Является одним из ранних признаков.
• Недостаточность поджелудочной железы: нарушение экзокринной функции (дефицит липазы, амилазы, трипсина), приводящее к стеаторее, гипотрофии, задержке физического развития.
• Цирроз печени: вследствие обструкции внутрипечёночных желчных протоков развивается билиарный цирроз, портальная гипертензия.
• Сахарный диабет, связанный с муковисцидозом (CFRD): развивается у части пациентов в подростковом или взрослом возрасте из-за фиброза поджелудочной железы.

Поражение других органов

• Нарушение репродуктивной функции: у мужчин — обструктивная азооспермия вследствие врождённого отсутствия семявыносящих протоков; у женщин — снижение фертильности из-за густой шеечной слизи.
• Потеря солей: повышенное содержание хлоридов натрия в поте, что может приводить к электролитным нарушениям, особенно в жаркую погоду.
• Остеопороз: снижение минеральной плотности костной ткани из-за хронического воспаления, мальабсорбции витамина D и кальция.

Диагностика

Диагноз муковисцидоза устанавливается на основании клинических проявлений, лабораторных данных и генетического анализа.

• Потовая проба: определение концентрации хлоридов в поте. Значение >60 ммоль/л (у детей) считается диагностическим. При муковисцидозе I класса показатели обычно высокие (80–120 ммоль/л).
• Генетическое тестирование: выявление мутаций в гене CFTR. Для муковисцидоза I класса характерны нонсенс-мутации, приводящие к стоп-кодону.
• Иммунореактивный трипсиноген (IRT): скрининг новорождённых. Повышенный уровень IRT в крови на первой неделе жизни указывает на возможное заболевание.
• Функциональные тесты: оценка функции лёгких (спирометрия, бодиплетизмография), копрограмма (стеаторея), УЗИ печени и поджелудочной железы.

Лечение

Терапия муковисцидоза I класса является комплексной и направлена на коррекцию симптомов, предотвращение осложнений и улучшение качества жизни. Этиотропной терапии, восстанавливающей синтез белка CFTR при мутациях I класса, в настоящее время не существует, однако ведутся разработки в области генной терапии и фармакологических шаперонов.

Медикаментозная терапия

• Муколитики: дорназа альфа (Пульмозим) — разрушает ДНК в мокроте, снижая её вязкость. Применяют ингаляционно.
• Антибиотики: длительные курсы (в том числе ингаляционные) для подавления хронической инфекции (тобрамицин, колистин, азитромицин).
• Ферменты поджелудочной железы: панкреатин (Креон, Панцитрат) в капсулах с микросферами, принимаемые с каждым приёмом пищи.
• Витамины: жирорастворимые витамины (A, D, E, K) в повышенных дозах.
• Ингаляционные кортикостероиды: при бронхиальной астме или выраженном воспалении.
• Урсодезоксихолевая кислота: для профилактики и лечения холестаза.

Физиотерапия и кинезитерапия

• Постуральный дренаж: изменение положения тела для облегчения отхождения мокроты.
• Аутогенный дренаж: техника контролируемого дыхания.
• Вибрационный массаж грудной клетки: ручной или с помощью специальных жилетов (High Frequency Chest Wall Oscillation).
• Физические упражнения: аэробные нагрузки для улучшения вентиляции лёгких.

Хирургические методы

• Трансплантация лёгких: при терминальной дыхательной недостаточности.
• Трансплантация печени: при циррозе с портальной гипертензией.
• Баллонная дилатация стриктур: при обструкции желчных протоков.

Перспективные направления

• Генная терапия: доставка нормальной копии гена CFTR в клетки эпителия с помощью вирусных векторов (аденоассоциированные вирусы, лентивирусы). Находится на стадии клинических испытаний.
• Фармакологические шапероны: препараты, способствующие правильному сворачиванию мутантного белка (например, Lumacaftor, но он эффективен только для мутации F508del, которая относится к классу II). Для мутаций I класса (стоп-кодоны) разрабатываются препараты, подавляющие преждевременную терминацию трансляции (аталурен, элиглустат).
• Модуляторы CFTR: комбинации ивакафтора и тезакафтора (Trikafta) показаны для мутаций класса II–III, но не для I класса.

Прогноз

Прогноз при муковисцидозе I класса, как правило, менее благоприятный по сравнению с мутациями других классов, особенно при отсутствии современной терапии. Средняя продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом в развитых странах составляет около 40–50 лет, но при мутациях I класса, особенно с ранним началом и тяжёлым поражением лёгких, она может быть ниже. Ранняя диагностика, агрессивная терапия и трансплантация лёгких значительно улучшают выживаемость.

Эпидемиология

Муковисцидоз является одним из наиболее распространённых наследственных заболеваний среди европеоидов. Частота встречаемости в России составляет примерно 1 случай на 10 000–12 000 новорождённых. Доля мутаций I класса среди всех случаев муковисцидоза варьирует в зависимости от популяции: в европейских странах она составляет 5–10%, в то время как в некоторых популяциях (например, у ашкеназских евреев) частота мутации W1282X (I класс) может достигать 30–40%. В России, по данным Российского регистра муковисцидоза, мутации I класса встречаются реже, чем F508del, но их доля значима.

Источники

• Клинические рекомендации «Муковисцидоз» (2021, Минздрав РФ).
• Российский регистр муковисцидоза (2022).
• Castellani C., et al. «CFTR mutation classes and clinical phenotypes». Journal of Cystic Fibrosis, 2018.
• Rowe S.M., et al. «Cystic fibrosis: a review of the pathogenesis and management». New England Journal of Medicine, 2021.
• Cutting G.R. «Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application». Nature Reviews Genetics, 2015.