Нефрогенный системный фиброз

Нефрогенный системный фиброз (НСФ) — это редкое, тяжёлое прогрессирующее заболевание соединительной ткани, характеризующееся избыточным отложением коллагена в коже, подкожной клетчатке, внутренних органах и других тканях. Заболевание практически всегда связано с воздействием гадолинийсодержащих контрастных веществ (ГСКВ), применяемых при магнитно-резонансной томографии (МРТ), у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) в терминальной стадии или с острой почечной недостаточностью. Впервые описано в 2000 году, а его связь с гадолинием была установлена в 2006 году.

Этиология и патогенез

Причина возникновения

Основной причиной НСФ является воздействие нестабильных хелатных комплексов гадолиния (Gd³⁺), которые вводятся внутривенно в качестве контрастного вещества для МРТ. У здоровых людей гадолиний быстро выводится почками в течение нескольких часов. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м²) период полувыведения может увеличиваться до нескольких дней или недель. За это время ион гадолиния может диссоциировать от хелатного лиганда, освобождаясь в ткани. Свободный гадолиний токсичен: он связывается с фосфатами, кальцием и другими анионами, образуя нерастворимые преципитаты, которые активируют фибробласты и макрофаги, запуская каскад воспалительных и фибротических реакций.

Факторы риска

• Хроническая болезнь почек (ХБП) 4–5 стадии (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), включая пациентов на диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ).
• Острая почечная недостаточность (ОПН) любого генеза.
• Почечный трансплантат с нарушением функции.
• Сопутствующие воспалительные состояния (например, системные инфекции, васкулиты, тромбоэмболии), которые могут усиливать высвобождение гадолиния.
• Применение нестабильных (линейных) ГСКВ — риск выше, чем при использовании макроциклических (циклических) хелатов, которые более стабильны.

Патогенез

Точный механизм до конца не изучен, но предполагается следующая последовательность:

1. Диссоциация гадолиния из хелата в условиях длительного нахождения в крови и тканях.
2. Отложение гадолиния в коже, суставах, внутренних органах (в виде фосфатов, цитратов или в составе гидроксиапатита).
3. Активация макрофагов и фибробластов через рецепторы, чувствительные к ионам металлов (например, Toll-подобные рецепторы).
4. Высвобождение провоспалительных цитокинов (TGF-β1, PDGF, IL-13), которые стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена I и III типов.
5. Фиброз — замещение нормальной ткани плотной соединительной тканью, что приводит к утолщению, уплотнению и потере эластичности кожи, а также к нарушению функции органов.

Клиническая картина

Начальные проявления

Симптомы обычно развиваются через несколько недель или месяцев после введения ГСКВ (от 2 дней до 2–3 лет, но чаще в течение 3–6 месяцев). Первыми признаками являются:

• Отёки дистальных отделов конечностей (стоп, голеней, кистей, предплечий), часто асимметричные.
• Зуд и жжение в поражённых участках.
• Покраснение или гиперпигментация кожи.

Кожные изменения

• Утолщение и уплотнение кожи (напоминает «апельсиновую корку» или «кожу слона»).
• Ограничение подвижности суставов (контрактуры) из-за фиброза подкожной клетчатки и сухожилий.
• Симметричное поражение — чаще всего вовлекаются конечности, реже туловище, лицо обычно не затрагивается.
• Поверхностные язвы и трофические нарушения в запущенных случаях.

Висцеральные поражения

• Фиброз лёгких (одышка, снижение жизненной ёмкости лёгких).
• Фиброз миокарда (аритмии, сердечная недостаточность).
• Фиброз печени (гепатомегалия, нарушение функции).
• Фиброз скелетных мышц (слабость, атрофия).
• Фиброз диафрагмы (рестриктивные нарушения дыхания).
• Поражение почек (усугубление уже имеющейся почечной недостаточности).

Течение

Заболевание прогрессирует в течение нескольких месяцев, часто приводя к инвалидизации из-за контрактур и дыхательной недостаточности. Летальность высокая (до 30–50% в течение 2–5 лет), преимущественно от сердечно-лёгочных осложнений.

Диагностика

Клинические критерии

Диагноз ставится на основании:

• Анамнеза: введение ГСКВ в течение последних 2–3 лет.
• Наличия ХБП (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или ОПН.
• Типичных кожных изменений (утолщение, уплотнение, отёки, контрактуры).
• Исключения других заболеваний (склеродермия, системный склероз, эозинофильный фасциит, лимфедема).

Лабораторные и инструментальные методы

• Биопсия кожи (глубокий разрез до подкожной жировой клетчатки): гистологически выявляется утолщение дермы, увеличение количества фибробластов, отложение коллагена, муцина, а также — при специальных методах (электронная микроскопия, масс-спектрометрия) — отложения гадолиния.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ): может выявить фиброзные изменения в мышцах и суставах.
• Рентгенография: для оценки контрактур и кальцификатов.
• Анализ крови: неспецифические изменения — повышение уровня С-реактивного белка, анемия, нарушение функции почек.

Дифференциальная диагностика

• Системная склеродермия (характерны склеродактилия, феномен Рейно, антинуклеарные антитела).
• Эозинофильный фасциит (эозинофилия в крови, отёк и уплотнение кожи на конечностях, но без поражения внутренних органов).
• Лимфедема (отёк мягкий, без уплотнения, при надавливании остаётся ямка).
• Склеромикседема (папулёзные высыпания, парапротеинемия).

Лечение

Общие принципы

Специфической терапии, способной полностью обратить фиброз, не существует. Лечение направлено на:

• Замедление прогрессирования заболевания.
• Уменьшение симптомов (боли, зуда, контрактур).
• Поддержание функции почек (диализ, трансплантация).

Медикаментозная терапия

• Глюкокортикостероиды (преднизолон) — могут быть эффективны на ранних стадиях, но при длительном применении — побочные эффекты.
• Иммуносупрессанты (метотрексат, циклофосфамид, микофенолата мофетил) — используются в отдельных случаях, но доказательная база слабая.
• Антифибротические препараты (например, пеницилламин, колхицин) — эффективность не подтверждена.
• Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО-α) (инфликсимаб, этанерцепт) — в единичных наблюдениях давали улучшение.
• Фототерапия (ПУВА-терапия, узкополосная УФ-терапия) — может уменьшать зуд и уплотнение кожи.
• Физиотерапия (лечебная физкультура, массаж, растяжка) — для предотвращения контрактур.

Трансплантация почки

Успешная трансплантация почки может привести к стабилизации или частичному регрессу НСФ, так как восстанавливается выведение гадолиния. Однако риск отторжения и необходимость иммуносупрессии сохраняются.

Профилактика

• Избегать введения ГСКВ пациентам с ХБП 4–5 стадии (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и с ОПН, если это возможно.
• Использовать макроциклические (циклические) ГСКВ (например, гадобутрол, гадотеридол, гадоксетовая кислота) — они более стабильны и реже вызывают НСФ, чем линейные (гадопентетат димеглюмин, гадодиамид, гадоверсетамид).
• Применять минимально возможные дозы ГСКВ.
• Проводить диализ сразу после введения ГСКВ (гемодиализ удаляет около 70% гадолиния за 3 часа, но не предотвращает НСФ полностью).
• Взвешивать риск-пользу при назначении МРТ с контрастом у пациентов с почечной недостаточностью.

Прогноз

Прогноз при НСФ неблагоприятный. Заболевание прогрессирует, приводя к тяжёлым контрактурам, дыхательной недостаточности и смерти в течение 2–5 лет. У небольшой части пациентов (около 5–10%) возможно спонтанное улучшение или стабилизация, особенно после трансплантации почки. Смертность составляет 30–50%, основные причины — сердечная недостаточность, лёгочная недостаточность, инфекции.

Историческая справка

• 1997 год — первое описание кожного фиброза у пациентов на диализе, позже названного «нефрогенным фиброзирующим дермопатией».
• 2000 год — термин «нефрогенный системный фиброз» введён в литературу (Cowper et al., 2000).
• 2006 год — установлена связь НСФ с гадолинийсодержащими контрастными веществами (Grobner, 2006; Marckmann et al., 2006).
• 2007 год — Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустили предупреждения о риске НСФ.
• 2010 год — в России введены клинические рекомендации по применению ГСКВ у пациентов с почечной недостаточностью.
• 2017 год — FDA требует включения в инструкции к ГСКВ предупреждения о риске НСФ для пациентов с ХБП.

Эпидемиология

НСФ — редкое заболевание. По оценкам, частота составляет 1–5% у пациентов с ХБП 5 стадии, получавших нестабильные ГСКВ. С введением ограничений и использованием более стабильных контрастов заболеваемость резко снизилась (с 2007 года — единичные случаи). В России точная статистика отсутствует, но зарегистрированы отдельные клинические наблюдения.

Источники

• Cowper S.E., Robin H.S., Steinberg S.M. et al. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet. 2000; 356(9234): 1000–1001.
• Grobner T. Gadolinium—a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant. 2006; 21(4): 1104–1108.
• Marckmann P., Skov L., Rossen K. et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol. 2006; 17(9): 2359–2362.
• Thomsen H.S., Morcos S.K., Almén T. et al. Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media: updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. Eur Radiol. 2013; 23(2): 307–318.
• Клинические рекомендации «Нефрогенный системный фиброз» (Российское общество нефрологов, 2020).
• U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: New warnings for using gadolinium-based contrast agents in patients with kidney impairment. 2017.