Метотрексат

Метотрексат — это лекарственное средство, противоопухолевое, цитостатическое и иммуносупрессивное действие, производное птеридина, антагонист фолиевой кислоты. Относится к группе антиметаболитов. Применяется в химиотерапии злокачественных новообразований, а также в ревматологии и дерматологии для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

История

Метотрексат был впервые синтезирован в 1947 году американским биохимиком и фармакологом Йеллапрагадой Суббарао (Yellapragada Subbarao) в лаборатории компании Lederle Laboratories (ныне часть Pfizer). Разработка велась на основе более раннего антиметаболита — аминоптерина, который показал некоторую активность против лейкозов, но обладал высокой токсичностью. Метотрексат, отличающийся от аминоптерина заменой аминогруппы на метильную, оказался менее токсичным и более эффективным.

В 1948 году метотрексат был впервые применён для лечения детского лейкоза, что стало одним из первых успешных примеров химиотерапии рака. В 1950-х годах препарат начали использовать для лечения хориокарциномы — опухоли трофобласта, что привело к излечению многих пациенток. В 1970-х годах метотрексат в высоких дозах с последующей защитой фолинатом кальция стал стандартом лечения остеосаркомы.

В ревматологии метотрексат начали применять с 1951 года, когда было обнаружено его противовоспалительное действие при ревматоидном артрите. Однако широкое распространение в этой области препарат получил лишь в 1980-х годах после серии клинических исследований. В настоящее время метотрексат является «золотым стандартом» базисной терапии ревматоидного артрита.

Химическое строение и механизм действия

Химическая структура

Метотрексат (4-амино-4-дезокси-10-метилптероилглутаминовая кислота) представляет собой аналог фолиевой кислоты, в котором атом водорода при N-10 заменён на метильную группу, а гидроксильная группа у C-4 замещена аминогруппой. Молекулярная формула: C₂₀H₂₂N₈O₅. Молекулярная масса: 454,44 г/моль.

Фармакодинамика

Основной механизм действия метотрексата — конкурентное ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы (DHFR). Этот фермент восстанавливает дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, которая является коферментом в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Блокируя DHFR, метотрексат нарушает синтез ДНК, РНК и белков, что особенно выражено в быстро делящихся клетках (опухолевых, клетках костного мозга, эпителия желудочно-кишечного тракта).

Кроме того, метотрексат ингибирует другие ферменты фолатного цикла (тимидилатсинтазу, глицинамидрибонуклеотидтрансформилазу), что усиливает его цитостатический эффект. В высоких дозах препарат также подавляет синтез полиаминов и оказывает прямое цитотоксическое действие.

При ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях противовоспалительное действие метотрексата связано с накоплением внеклеточного аденозина, который через рецепторы А2А подавляет активацию нейтрофилов, продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) и пролиферацию лимфоцитов.

Фармакокинетика

Метотрексат всасывается в желудочно-кишечном тракте (биодоступность при приёме внутрь — 30–70% в зависимости от дозы и индивидуальных особенностей). Пик концентрации в крови достигается через 1–2 часа после перорального приёма. При внутримышечном или внутривенном введении биодоступность близка к 100%.

Связывание с белками плазмы (альбумином) составляет около 50%. Препарат проникает в ткани, включая печень, почки, селезёнку, кожу, синовиальную жидкость. Прохождение через гематоэнцефалический барьер ограничено, но при высоких дозах концентрация в спинномозговой жидкости может достигать терапевтических уровней.

Метаболизируется метотрексат в печени до полиглутаматов, которые задерживаются в клетках и обладают длительным действием. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде (около 80%) путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения составляет 3–10 часов при низких дозах и до 12–24 часов при высоких.

Показания к применению

Онкология

Метотрексат применяется в качестве химиотерапевтического средства при следующих злокачественных новообразованиях:

• Острый лимфобластный лейкоз (особенно у детей) — в составе комбинированной химиотерапии
• Неходжкинские лимфомы (включая лимфому Беркитта)
• Хориокарцинома и другие трофобластические опухоли
• Остеосаркома (в высоких дозах с последующей защитой фолинатом)
• Рак молочной железы (в комбинации с другими препаратами)
• Рак лёгкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный)
• Рак головы и шеи
• Рак мочевого пузыря
• Медуллобластома
• Грибовидный микоз (Т-клеточная лимфома кожи)

Ревматология

• Ревматоидный артрит (базисная терапия)
• Псориатический артрит
• Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева)
• Ювенильный идиопатический артрит

Дерматология

• Тяжёлый псориаз (особенно пустулёзный и эритродермический)
• Псориаз ногтей
• Атопический дерматит (тяжёлые формы)
• Красный плоский лишай
• Саркоидоз кожи

Другие заболевания

• Системная красная волчанка (при неэффективности других препаратов)
• Дерматомиозит/полимиозит
• Васкулиты (например, гранулематоз с полиангиитом)
• Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) — при неэффективности стандартной терапии
• Экстрагенитальный эндометриоз
• Трансплантационная медицина (профилактика реакции «трансплантат против хозяина»)

Противопоказания

• Гиперчувствительность к метотрексату или любому компоненту препарата
• Тяжёлая печёночная недостаточность (цирроз, активный гепатит)
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин)
• Выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения
• Активные инфекционные заболевания (туберкулёз, ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа)
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения
• Беременность и период грудного вскармливания
• Алкоголизм (повышает риск гепатотоксичности)
• Детский возраст (для некоторых форм выпуска — до 3 лет)

Побочные действия

Гематологические

• Лейкопения (снижение числа лейкоцитов)
• Тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов)
• Анемия (в том числе мегалобластная)
• Панцитопения (редко, при длительном применении)

Желудочно-кишечные

• Тошнота, рвота, диарея
• Стоматит, гингивит
• Язвенные поражения слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта
• Панкреатит (редко)

Гепатотоксичность

• Повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ)
• Стеатоз печени
• Фиброз и цирроз печени (при длительном применении, особенно у пациентов с факторами риска)

Лёгочные

• Интерстициальный пневмонит (острая или хроническая форма)
• Лёгочный фиброз (редко)
• Кашель, одышка

Дерматологические

• Кожная сыпь, зуд
• Фотосенсибилизация
• Алопеция (обратимая)
• Синдром Стивенса — Джонсона (редко)
• Токсический эпидермальный некролиз (редко)

Неврологические

• Головная боль, головокружение
• Сонливость
• Энцефалопатия (при высоких дозах, особенно интратекально)
• Судороги (редко)

Другие

• Нефротоксичность (при высоких дозах — кристаллурия, острая почечная недостаточность)
• Иммуносупрессия (повышенный риск инфекций)
• Тератогенность (вызывает пороки развития плода)
• Остеопороз (при длительном применении)

Лекарственные взаимодействия

Метотрексат взаимодействует со многими препаратами. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, хлорамфеникол, пробенецид и фенитоин могут повышать концентрацию метотрексата в крови, усиливая его токсичность. Антациды, содержащие алюминий и магний, снижают всасывание препарата. Фолиевая кислота и фолинаты кальция уменьшают эффективность метотрексата (используются для «спасения» после высоких доз). Этанол и гепатотоксичные препараты увеличивают риск поражения печени.

Формы выпуска

Метотрексат выпускается в нескольких лекарственных формах:

• Таблетки по 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг
• Раствор для инъекций (внутривенных, внутримышечных, интратекальных) в ампулах и флаконах (5 мг/мл, 10 мг/мл, 25 мг/мл, 50 мг/мл)
• Концентрат для приготовления раствора для инфузий
• Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Дозирование

Дозы метотрексата варьируют в зависимости от заболевания и схемы лечения:

• При ревматоидном артрите: начальная доза 7,5–15 мг 1 раз в неделю (перорально или подкожно), с постепенным повышением до 20–25 мг в неделю при недостаточном эффекте
• При псориазе: 10–25 мг 1 раз в неделю
• При онкологических заболеваниях: дозы значительно выше — от 30 мг/м² до 12 г/м² (высокодозная терапия) в зависимости от протокола

При высокодозной терапии обязательно проводится гидратация, ощелачивание мочи и введение фолината кальция (лейковорина) через 24–48 часов после инфузии метотрексата для защиты нормальных клеток.

Особые указания

Лечение метотрексатом должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт применения цитостатиков. Перед началом терапии и регулярно в процессе лечения необходимо контролировать общий анализ крови, уровень трансаминаз, билирубина, креатинина, мочевины, а также функцию почек. При появлении признаков токсичности (стоматит, диарея, лихорадка, одышка) дозу снижают или отменяют препарат.

Пациентам, принимающим метотрексат, рекомендуется избегать употребления алкоголя. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 3–6 месяцев после его окончания. Мужчинам также рекомендуется воздерживаться от зачатия в период терапии и в течение 3 месяцев после неё.

Источники

• Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата Метотрексат.
• Клинические рекомендации Минздрава РФ «Ревматоидный артрит» (2021).
• Клинические рекомендации Минздрава РФ «Псориаз» (2020).
• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XVIII. — М.: Эко-Вектор, 2017.
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition. — McGraw-Hill, 2018.
• UpToDate. Methotrexate: Drug information. — Wolters Kluwer, 2023.