Нейромеланин

Нейромеланин — это тёмный пигмент, относящийся к группе меланинов, который синтезируется и накапливается в определённых популяциях нейронов головного мозга человека и некоторых животных. В отличие от кожного меланина, нейромеланин выполняет не столько защитную, сколько регуляторную и, по некоторым данным, нейропротекторную функцию, а его дефицит или патологическое изменение связывают с развитием ряда нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона.

История открытия

Впервые наличие тёмного пигмента в мозге человека было описано в 1838 году немецким анатомом Рудольфом Вагнером, который обнаружил окрашенные участки в чёрной субстанции (substantia nigra) среднего мозга. Позднее, в 1856 году, французский невролог Жюль Бернар Люис подтвердил, что пигмент локализован в дофаминергических нейронах. В 1910 году немецкий патолог Феликс Штерн ввёл термин «нейромеланин» для обозначения этого вещества, отличая его от периферических меланинов. Систематическое изучение химической структуры нейромеланина началось только во второй половине XX века с развитием биохимических и спектроскопических методов.

Химическая структура и биосинтез

Нейромеланин представляет собой сложный гетерополимер, образующийся в результате окислительной полимеризации дофамина и его метаболитов. Основным предшественником является дофамин, который при участии ферментов моноаминоксидазы (МАО) и тирозиназы окисляется до дофаминохинона. Далее дофаминохинон подвергается неферментативной циклизации и полимеризации, встраивая в свою структуру также цистеин, глутатион и другие тиолсодержащие соединения. В результате формируется нерастворимый в воде пигмент, содержащий хиноидные, индольные и бензотиазиновые фрагменты.

Нейромеланин отличается от кожного эумеланина и феомеланина по элементному составу: в нём выше содержание серы (до 2–3 %), что обусловлено включением цистеинильных остатков. Спектроскопия электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) показывает, что нейромеланин содержит стабильные семихиноновые радикалы, которые могут участвовать в окислительно-восстановительных реакциях.

Локализация в мозге

Основные скопления нейромеланина обнаружены в следующих структурах головного мозга:

• Чёрная субстанция (substantia nigra) — pars compacta, где расположены дофаминергические нейроны нигростриарного пути. Именно здесь пигмент придаёт ткани характерный тёмно-коричневый или чёрный цвет.
• Голубое пятно (locus coeruleus) — ядро в стволе мозга, содержащее норадренергические нейроны. Нейромеланин в этом участке имеет более светлый оттенок.
• Дорсальное ядро блуждающего нерва и некоторые другие ядра продолговатого мозга.

У человека количество нейромеланина увеличивается с возрастом: у новорождённых он практически отсутствует, а к 20–30 годам достигает максимальной концентрации. У пожилых людей содержание нейромеланина может снижаться, особенно при нейродегенеративных процессах.

Функции

Точная физиологическая роль нейромеланина до конца не установлена, однако выделяют несколько гипотез его функций:

• Хелатирование металлов. Нейромеланин обладает высокой способностью связывать ионы переходных металлов, особенно железа (Fe³⁺), а также цинка, меди и марганца. Это свойство может защищать нейроны от токсического действия свободных ионов металлов, участвующих в реакциях Фентона и образовании активных форм кислорода.
• Антиоксидантная защита. Семихиноновые радикалы нейромеланина способны нейтрализовать реактивные формы кислорода и азота, выступая в качестве ловушки свободных радикалов. Однако в условиях избыточного накопления металлов нейромеланин может сам стать прооксидантом.
• Регуляция дофаминового обмена. Предполагается, что нейромеланин участвует в депонировании и медленном высвобождении дофамина, тем самым модулируя синаптическую передачу.
• Участие в нейроиммунных реакциях. Нейромеланин может активировать микроглию — клетки иммунной системы мозга, что при хроническом воспалении способствует нейродегенерации.

Роль в патологии

Болезнь Паркинсона

Наиболее изучена связь нейромеланина с болезнью Паркинсона. При этом заболевании происходит прогрессирующая гибель дофаминергических нейронов чёрной субстанции, что сопровождается почти полным исчезновением нейромеланина из этой области. Депигментация substantia nigra является одним из характерных макроскопических признаков болезни Паркинсона при аутопсии. Считается, что нейромеланин может играть двойственную роль: в здоровых нейронах он защищает от окислительного стресса, но при патологическом накоплении железа и воспалении становится источником токсичных радикалов и триггером гибели клеток.

Другие заболевания

• Болезнь Альцгеймера — в locus coeruleus также наблюдается потеря нейромеланин-содержащих нейронов, хотя и менее выраженная, чем при паркинсонизме.
• Шизофрения — некоторые исследования показывают изменения содержания нейромеланина в чёрной субстанции у пациентов, однако данные противоречивы.
• Отравление марганцем — хроническое воздействие марганца (например, у сварщиков) приводит к накоплению металла в нейромеланине и развитию паркинсоноподобных симптомов (манганизм).

Диагностическое значение

Поскольку нейромеланин обладает парамагнитными свойствами, его можно визуализировать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) высокого разрешения. Специальные последовательности, чувствительные к нейромеланину (NM-MRI), позволяют оценить плотность пигментированных нейронов в чёрной субстанции и голубом пятне. Этот метод используется для ранней диагностики болезни Паркинсона и дифференциальной диагностики паркинсонизма. Снижение сигнала от нейромеланина коррелирует с тяжестью моторных симптомов.

Сравнение с другими меланинами

Интересные факты

• Нейромеланин присутствует не только у человека, но и у приматов, а также у некоторых других млекопитающих (например, у собак и кошек), однако у грызунов его количество крайне мало, что затрудняет экспериментальные исследования.
• В чёрной субстанции здорового взрослого человека содержится около 1–2 мг нейромеланина.
• При болезни Паркинсона потеря нейромеланина может достигать 80–90% от исходного уровня в substantia nigra.
• Нейромеланин способен связывать не только железо, но и нейротоксичные вещества, такие как 1-метил-4-фенилпиридиний (МФП⁺), что используется в моделях паркинсонизма.

Источники

• Fedorow H., Tribl F., Halliday G., Gerlach M., Riederer P., Double K.L. Neuromelanin in human dopamine neurons: comparison with peripheral melanins and relevance to Parkinson's disease. — Progress in Neurobiology, 2005, 75(2): 109–124.
• Zecca L., Tampellini D., Gerlach M., Riederer P., Fariello R.G., Sulzer D. Substantia nigra neuromelanin: structure, synthesis, and molecular behaviour. — Molecular Pathology, 2001, 54(6): 414–418.
• Zucca F.A., Segura-Aguilar J., Ferrari E., Muñoz P., Paris I., Sulzer D., Sarna T., Casella L., Zecca L. Interactions of iron, dopamine and neuromelanin pathways in brain aging and Parkinson's disease. — Progress in Neurobiology, 2017, 155: 96–119.
• Sasaki M., Shibata E., Tohyama K., Takahashi J., Otsuka K., Tsuchiya K., Takahashi S., Ehara S., Fujii Y., Narumi S., Sakai A., Terayama Y. Neuromelanin magnetic resonance imaging of locus coeruleus and substantia nigra in Parkinson's disease. — NeuroReport, 2006, 17(11): 1215–1218.
• Double K.L., Gerlach M., Schünemann V., Trautwein A.X., Zecca L., Gallorini M., Youdim M.B.H., Riederer P., Ben-Shachar D. Iron-binding characteristics of neuromelanin of the human substantia nigra. — Biochemical Pharmacology, 2003, 66(3): 489–494.