Охроноз

Охроноз — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена аминокислот тирозина и фенилаланина, приводящим к накоплению в соединительной ткани (хрящах, сухожилиях, коже, склерах) пигмента гомогентизиновой кислоты (алкаптона). В результате этого процесса ткани приобретают характерную тёмно-серую, синевато-чёрную или охряную окраску (от др.-греч. ὠχρός — «бледно-жёлтый» и νόσος — «болезнь»). Заболевание является системным, прогрессирующим и часто приводит к развитию охронотической артропатии (поражению суставов) и другим осложнениям.

История

Первое клиническое описание охроноза было сделано в 1866 году немецким врачом Рудольфом Вирховым, который наблюдал характерное потемнение хрящей и соединительной ткани у умершего пациента. Однако связь между охронозом и алкаптонурией (выделением мочи тёмного цвета на воздухе) была установлена значительно позже. В 1902 году британский врач Арчибальд Гаррод, изучая метаболические нарушения, ввёл понятие «врождённая ошибка метаболизма» и описал алкаптонурию как наследственное заболевание. Долгое время охроноз считался самостоятельной болезнью, пока в середине XX века не было доказано, что он является поздним проявлением алкаптонурии, вызванным накоплением гомогентизиновой кислоты в тканях.

Этиология и патогенез

Причина заболевания

Охроноз вызывается мутацией в гене HGD, расположенном на длинном плече 3-й хромосомы (3q13.33). Этот ген кодирует фермент гомогентизат-1,2-диоксигеназу, который участвует в катаболизме тирозина и фенилаланина. При дефиците или полном отсутствии активности этого фермента гомогентизиновая кислота не расщепляется до малеилацетоуксусной кислоты, а накапливается в организме.

Патогенез

Гомогентизиновая кислота в высоких концентрациях циркулирует в крови и выделяется почками, придавая моче тёмный цвет при контакте с воздухом (алкаптонурия). В тканях с высоким содержанием коллагена (хрящи, сухожилия, склеры, кожа) гомогентизиновая кислота полимеризуется и окисляется, образуя тёмный пигмент, напоминающий меланин. Этот пигмент откладывается в межклеточном веществе, вызывая дегенеративные изменения: хрящи теряют эластичность, становятся ломкими, в них развиваются фиброз и кальцификация. Со временем это приводит к разрушению суставов, поражению сердечно-сосудистой системы и других органов.

Эпидемиология

Охроноз относится к группе редких (орфанных) заболеваний. Частота встречаемости в общей популяции составляет примерно 1 случай на 250 000–1 000 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для проявления клинических симптомов необходимы две мутантные копии гена (по одной от каждого родителя). Носители одной мутантной копии (гетерозиготы) обычно не имеют симптомов, но могут выделять гомогентизиновую кислоту в небольших количествах. Наибольшая распространённость алкаптонурии и охроноза отмечена в некоторых изолированных популяциях (например, в Словакии, Доминиканской Республике, отдельных регионах Индии).

Классификация

В клинической практике выделяют две основные формы охроноза:

1. Первичный (наследственный) охроноз — обусловлен генетическим дефектом фермента гомогентизат-1,2-диоксигеназы. Является основным и наиболее частым вариантом.
2. Вторичный (приобретённый) охроноз — развивается вследствие длительного применения некоторых лекарственных препаратов (например, противомалярийных средств на основе хинина, фенотиазинов, резорцина) или воздействия химических веществ (фенол, гидрохинон). Встречается крайне редко, обычно имеет локальный характер (например, потемнение кожи в местах инъекций).

Клинические проявления

Симптомы охроноза обычно не проявляются при рождении и развиваются постепенно, начиная с третьего-четвёртого десятилетия жизни.

Ранние признаки

• Алкаптонурия — моча приобретает тёмно-коричневый или чёрный цвет после стояния на воздухе (обычно через несколько часов). Этот симптом может быть заметен с детства, но часто остаётся незамеченным.
• Потемнение ушной раковины (охронотический отолит) — один из первых внешних признаков. Хрящ ушной раковины становится синевато-серым, утолщается, теряет эластичность.
• Потемнение склер — на склерах глаз появляются сероватые или коричневатые пятна, чаще в области прикрепления прямых мышц.

Поражение опорно-двигательного аппарата

• Охронотическая артропатия — наиболее тяжёлое проявление. Развивается после 30–40 лет. Поражаются преимущественно крупные суставы (коленные, тазобедренные, плечевые, позвоночник). Характерны боли, скованность, ограничение подвижности, хруст при движении. На рентгенограммах видны сужение суставной щели, остеофиты, кальцификация хрящей, а также характерный признак — «вакуум-феномен» (скопление газа в суставной щели).
• Поражение позвоночника — развивается спондилёз, остеохондроз, возможны грыжи межпозвонковых дисков. Нередко наблюдается сглаживание поясничного лордоза и кифоз грудного отдела.

Поражение сердечно-сосудистой системы

• Аортальный стеноз — отложение пигмента в створках аортального клапана приводит к их утолщению, кальцификации и нарушению гемодинамики. Это одна из частых причин смерти больных охронозом.
• Атеросклероз — ускоренное развитие атеросклеротических бляшек в аорте и коронарных артериях.
• Поражение миокарда — возможно развитие фиброза и нарушений ритма.

Другие проявления

• Потемнение кожи — в области подмышечных впадин, паха, ладоней, на лице (особенно вокруг носа и рта) может наблюдаться сероватая или синеватая пигментация.
• Поражение почек — в редких случаях развивается нефролитиаз (камни в почках) из-за повышенного выделения гомогентизиновой кислоты.
• Поражение глаз — помимо потемнения склер, возможно развитие катаракты.

Диагностика

Диагноз охроноза устанавливается на основании клинических данных, лабораторных и инструментальных исследований.

Лабораторная диагностика

• Анализ мочи на гомогентизиновую кислоту — основной метод подтверждения. Моча больного при добавлении щёлочи или при стоянии на воздухе темнеет. Для количественного определения используется хроматография (высокоэффективная жидкостная хроматография, газовая хроматография с масс-спектрометрией).
• Генетическое исследование — секвенирование гена HGD позволяет выявить мутации и подтвердить диагноз на молекулярном уровне.
• Биохимический анализ крови — определение уровня гомогентизиновой кислоты в сыворотке (повышен).

Инструментальная диагностика

• Рентгенография суставов и позвоночника — выявляет характерные изменения: сужение суставной щели, остеофиты, кальцификацию хрящей, «вакуум-феномен».
• Эхокардиография — позволяет оценить состояние аортального клапана и выявить стеноз.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — используется для детальной оценки поражения суставов и позвоночника.
• Биопсия — гистологическое исследование ткани (например, хряща ушной раковины) выявляет отложения пигмента.

Лечение

Этиотропного лечения, способного полностью устранить причину заболевания, не существует. Терапия направлена на замедление прогрессирования болезни, уменьшение симптомов и профилактику осложнений.

Медикаментозная терапия

• Нитизинон (NTBC) — препарат, ингибирующий фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу, что приводит к снижению продукции гомогентизиновой кислоты. Применяется в некоторых странах (например, в Великобритании, Франции) для замедления прогрессирования охроноза. Однако препарат не одобрен для широкого применения в России и многих других странах из-за возможных побочных эффектов (гепатотоксичность, поражение глаз).
• Симптоматическая терапия — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для уменьшения боли и воспаления в суставах; хондропротекторы (глюкозамин, хондроитин) — с ограниченной доказательной базой; анальгетики.
• Витамин С — в высоких дозах (до 1 г/сут) может замедлять полимеризацию гомогентизиновой кислоты, но клинические исследования не подтвердили его значимого эффекта.

Хирургическое лечение

• Эндопротезирование суставов — при тяжёлой артропатии, не поддающейся консервативной терапии, проводится замена поражённых суставов (коленных, тазобедренных) на искусственные.
• Протезирование аортального клапана — при развитии аортального стеноза с клиническими проявлениями.
• Декомпрессия позвоночника — при выраженном стенозе позвоночного канала или грыжах дисков.

Диетотерапия

• Диета с низким содержанием тирозина и фенилаланина — может быть рекомендована для снижения уровня гомогентизиновой кислоты. Однако её эффективность ограничена, и она трудно соблюдается в долгосрочной перспективе. Исключаются продукты: мясо, рыба, яйца, сыр, орехи, бобовые, соя, шоколад.

Прогноз

Прогноз при охронозе определяется тяжестью поражения суставов и сердечно-сосудистой системы. Без лечения заболевание неуклонно прогрессирует. Средняя продолжительность жизни больных может быть снижена на 10–20 лет, в основном из-за сердечно-сосудистых осложнений (аортальный стеноз, инфаркт миокарда). При своевременной диагностике и адекватной терапии (включая нитизинон и хирургическое лечение) качество жизни и её продолжительность могут быть улучшены.

Профилактика

Первичная профилактика охроноза невозможна, так как заболевание является наследственным. Для семей с отягощённым анамнезом рекомендуется медико-генетическое консультирование. В некоторых странах проводится пренатальная диагностика алкаптонурии (анализ ворсин хориона или амниоцентез). Вторичная профилактика включает раннее выявление заболевания (по анализу мочи на гомогентизиновую кислоту) и наблюдение у ревматолога, кардиолога и ортопеда.

Источники

• Гаррод А. «Врождённые ошибки метаболизма». — М.: Медицина, 1975.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению наследственных нарушений обмена аминокислот. — М.: Российское общество медицинских генетиков, 2020.
• Ranganath L. R., et al. «Alkaptonuria: a review of the clinical features and management». Journal of Inherited Metabolic Disease, 2013.
• Phornphutkul C., et al. «Natural history of alkaptonuria». New England Journal of Medicine, 2002.
• «Охроноз» // Большая медицинская энциклопедия / под ред. Б. В. Петровского. — 3-е изд. — М.: Советская энциклопедия, 1981.