Клинические исследования

Клинические исследования — это научные исследования с участием человека, проводимые для оценки эффективности, безопасности и переносимости лекарственных препаратов, медицинских изделий, методов диагностики, лечения или профилактики заболеваний. Они представляют собой финальный и наиболее ответственный этап разработки новых терапевтических подходов, предшествующий их внедрению в широкую медицинскую практику. Клинические исследования строго регламентируются международными стандартами (в первую очередь, ICH GCP — Надлежащая клиническая практика) и национальными законодательствами, включая законодательство Российской Федерации (Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»).

История

Истоки клинических исследований восходят к древности, когда врачи эмпирическим путём оценивали действие различных снадобий. Однако первое документально зафиксированное контролируемое исследование приписывается шотландскому врачу Джеймсу Линду, который в 1747 году на борту корабля «Солсбери» разделил 12 моряков, больных цингой, на группы и давал им разные средства (лимонный сок, уксус, морскую воду и др.). Результаты показали, что именно цитрусовые предотвращают и лечат цингу.

В XX веке, после трагедии с талидомидом (1950–1960-е годы), вызвавшей массовые врождённые уродства у новорождённых, во всём мире были ужесточены требования к доклиническим и клиническим испытаниям. В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация приняла Хельсинкскую декларацию — основополагающий этический документ, устанавливающий принципы проведения исследований с участием человека. В России современная система клинических исследований начала формироваться в 1990-е годы с принятием закона «О лекарственных средствах» (1998), а затем и 61-ФЗ (2010).

Классификация

Клинические исследования классифицируют по нескольким признакам.

По цели и фазе

Разработка нового лекарственного средства проходит четыре фазы (этапа) клинических исследований, хотя в некоторых случаях выделяют фазу 0 (микродозирование).

• Фаза I. Первое применение препарата на человеке (обычно на здоровых добровольцах, 20–80 человек). Цель — оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики.
• Фаза II. Исследование на пациентах с целевым заболеванием (100–500 человек). Цель — определение терапевтической эффективности, оптимальной дозировки и режима введения.
• Фаза III. Крупномасштабное исследование (от нескольких сотен до тысяч пациентов в разных центрах и странах). Цель — подтверждение эффективности и безопасности в сравнении с плацебо или стандартной терапией. Данные фазы III служат основой для регистрации препарата.
• Фаза IV. Пострегистрационные исследования, проводимые после выхода препарата на рынок. Цель — мониторинг долгосрочной безопасности, выявление редких побочных эффектов, изучение новых показаний.

По дизайну

• Контролируемые — сравнение исследуемого вмешательства с контрольной группой (плацебо, отсутствие лечения, стандартная терапия).
• Рандомизированные — распределение участников по группам случайным образом для минимизации систематических ошибок.
• Двойные слепые — ни пациент, ни исследователь не знают, какое лечение получает конкретный участник. Это «золотой стандарт» доказательной медицины.
• Открытые — и пациент, и врач знают о назначенном лечении.
• Параллельные — группы получают разные вмешательства одновременно.
• Перекрёстные — каждый участник последовательно получает разные вмешательства.

По этическому статусу

• Интервенционные (клинические испытания) — участникам назначается конкретное вмешательство (препарат, процедура).
• Наблюдательные (обсервационные) — исследователь не вмешивается в ход лечения, а лишь собирает данные (когортные, «случай-контроль», поперечные).

Устройство и регламентация

Проведение клинического исследования — многоступенчатый процесс, регулируемый на всех этапах.

Этические и правовые нормы

Ключевым документом является Хельсинкская декларация ВМА, а также Международный совет по гармонизации (ICH) GCP (E6). В России основным нормативным актом выступает Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (глава 7). Обязательным условием является получение информированного добровольного согласия от каждого участника, подписанного после разъяснения целей, рисков и процедур.

Исследование должно быть одобрено независимым этическим комитетом (в РФ — Советом по этике при Минздраве России) и уполномоченным органом (в РФ — Министерством здравоохранения). Запрещено проведение исследований на уязвимых группах населения (дети, беременные, заключённые, лица с психическими расстройствами) без особых мер защиты.

Участники процесса

• Спонсор — физическое или юридическое лицо (обычно фармацевтическая компания), инициирующее и финансирующее исследование.
• Исследователь — врач или учёный, непосредственно проводящий исследование в клиническом центре.
• Монитор — представитель спонсора, контролирующий соблюдение протокола и GCP.
• Аудит и инспекции — независимые проверки со стороны спонсора или регуляторных органов.

Протокол исследования

Это детальный документ, описывающий цели, дизайн, критерии включения/исключения, методы оценки, статистический план и процедуры. Любое отклонение от протокола должно быть обосновано и задокументировано.

Применение и значение

Клинические исследования являются единственным научно обоснованным способом доказать эффективность и безопасность нового лечения. Они лежат в основе:

• Регистрации лекарственных препаратов и медицинских изделий.
• Разработки клинических рекомендаций и стандартов лечения.
• Выявления новых показаний для уже существующих препаратов (репозиционирование).
• Оценки отдалённых последствий терапии (фаза IV).

В России в 2020–2023 годах наблюдался рост числа клинических исследований, особенно в области онкологии, ревматологии и инфекционных заболеваний. Согласно данным Минздрава РФ, ежегодно проводится от 500 до 700 международных многоцентровых исследований, в которых участвуют десятки тысяч пациентов. Это позволяет российским пациентам получать доступ к инновационным препаратам до их официальной регистрации.

Критика и ограничения

Несмотря на строгую регламентацию, клинические исследования подвергаются критике по ряду причин.

• Этическая неоднозначность. Использование плацебо, когда существует эффективное лечение, может быть признано неэтичным. Особенно остро этот вопрос стоит в исследованиях с участием детей и тяжелобольных.
• Коммерциализация. Финансирование исследований фармацевтическими компаниями создаёт риск конфликта интересов. Известны случаи, когда результаты непубликуемых исследований («отрицательные данные») скрывались, а положительные — преувеличивались.
• Низкая репрезентативность выборок. В исследования часто включаются пациенты без сопутствующих заболеваний, что не отражает реальную клиническую практику. Женщины, пожилые люди и представители этнических меньшинств исторически были недостаточно представлены.
• Барьеры для пациентов. Участие в исследовании требует времени, частых визитов к врачу и может быть связано с дополнительными рисками. Не все пациенты готовы на это.
• Регуляторные проблемы в РФ. По мнению экспертов, процедура одобрения и проведения исследований в России остаётся бюрократизированной, что замедляет внедрение новых методов лечения. В 2022–2023 годах некоторые международные компании приостановили проведение исследований в России, что ограничило доступ пациентов к инновациям.

Интересные факты

• Первое в истории рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) провёл британский статистик Остин Брэдфорд Хилл в 1948 году при изучении стрептомицина для лечения туберкулёза.
• Самое масштабное клиническое исследование в истории — испытание вакцины от COVID-19 (фаза III) компанией Pfizer/BioNTech, в котором приняли участие около 44 000 человек.
• В России действует Единый государственный реестр клинических исследований, где можно найти информацию о всех разрешённых испытаниях.
• По данным ВОЗ, около 50% всех клинических исследований в мире проводятся в США и странах Западной Европы, однако доля стран Азии (Китай, Индия, Южная Корея) быстро растёт.

Источники

• Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 02.07.2021).
• Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (1964, с последующими поправками).
• ICH Guideline for Good Clinical Practice E6(R2) (2016).
• Приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики».
• Статистические данные Минздрава РФ о клинических исследованиях за 2020–2023 гг.
• «Клинические исследования: организация, проведение, этика» / под ред. В. В. Власова. — М.: Медицина, 2019.
• Официальный сайт Росздравнадзора: раздел «Клинические исследования».