Реакция трансплантат против хозяина

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ, англ. graft-versus-host disease, GVHD) — это патологическое состояние, развивающееся после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или переливания необлученных компонентов крови, при котором иммунокомпетентные клетки донора (трансплантата) распознают ткани реципиента (хозяина) как чужеродные и атакуют их. РТПХ является одним из основных осложнений, ограничивающих успех трансплантации костного мозга и других видов аллогенной клеточной терапии, и может приводить к тяжелым органным поражениям и летальному исходу. Заболеваемость варьирует от 30 до 70% в зависимости от степени гистосовместимости донора и реципиента, режима кондиционирования и профилактики.

Патофизиология

Развитие РТПХ представляет собой многоступенчатый иммунологический процесс, в котором выделяют три последовательные фазы: афферентную (активация), эфферентную (эффекторную) и фазу повреждения тканей.

Афферентная фаза (активация)

Начинается с повреждения тканей реципиента, вызванного режимом кондиционирования (химиотерапия, тотальное облучение тела). Поврежденные клетки высвобождают алармины и провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1, интерлейкин-6), которые активируют антигенпрезентирующие клетки (АПК) реципиента (дендритные клетки, макрофаги). Активированные АПК мигрируют в лимфоидные органы, где представляют аллоантигены реципиента донорским Т-лимфоцитам.

Эфферентная фаза (пролиферация и дифференцировка)

Донорские Т-лимфоциты, распознавая чужеродные антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) реципиента, подвергаются клональной экспансии и дифференцировке. Происходит поляризация Т-хелперов (Th) в сторону провоспалительных субпопуляций (Th1, Th17), которые секретируют интерферон-гамма (IFN-γ) и интерлейкин-17 (IL-17). Эти цитокины дополнительно активируют макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+). Ключевую роль играет также активация сигнальных путей через рецепторы цитокинов и костимуляторные молекулы (CD28, ICOS).

Фаза повреждения тканей (эффекторная)

Активированные эффекторные клетки (цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры) и растворимые медиаторы (перфорин, гранзимы, Fas-лиганд) вызывают апоптоз и некроз клеток органов-мишеней. Повреждение эндотелия сосудов усугубляет ишемию и воспаление. Основными органами-мишенями являются кожа, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и печень. В последние годы также признается поражение легких, глаз, полости рта и опорно-двигательного аппарата.

Классификация

РТПХ традиционно разделяют на две основные формы: острую и хроническую, которые различаются по срокам развития, клиническим проявлениям и патофизиологическим механизмам.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ)

Развивается в течение первых 100 дней после трансплантации, хотя при применении современных режимов кондиционирования и профилактики возможна более поздняя манифестация (после 100 дней). Характеризуется преимущественно поражением трех систем: кожи, ЖКТ и печени. Степень тяжести оценивается по шкале Глюксберга (стадии от I до IV), где учитывается площадь кожной сыпи, объем диареи и уровень билирубина.

• Кожа: макулопапулезная сыпь, начинающаяся с ладоней и подошв, распространяющаяся на туловище и конечности. При тяжелой форме — буллезное поражение, напоминающее токсический эпидермальный некролиз.
• Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, спастические боли в животе, водянистая диарея (объем которой коррелирует с тяжестью), анорексия. Эндоскопически выявляются эритема, эрозии и язвы слизистой оболочки.
• Печень: холестатическая желтуха с повышением уровня прямого билирубина, щелочной фосфатазы и трансаминаз. Гистологически — повреждение мелких желчных протоков с холестазом.

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ)

Развивается после 100 дней (чаще через 3–6 месяцев) и может возникать как продолжение оРТПХ или de novo. Имеет черты аутоиммунного заболевания с поражением практически любых органов. Патофизиологически отличается фиброзом и атрофией тканей, опосредованными Th2- и Th17-лимфоцитами, а также дисфункцией регуляторных Т-клеток. Клинически напоминает системную склеродермию, синдром Шегрена или первичный билиарный цирроз.

• Кожа: склеродермоподобные изменения (утолщение, стянутость, лихенификация), гиперпигментация, алопеция, ониходистрофия.
• Слизистые оболочки: ксеростомия (сухость во рту), ксерофтальмия (сухость глаз), эрозивно-язвенные поражения полости рта, вульвовагинит.
• Желудочно-кишечный тракт: синдром мальабсорбции, стриктуры пищевода, диарея, потеря веса.
• Печень: холестатический гепатит с фиброзом, возможен цирроз.
• Легкие: облитерирующий бронхиолит (необратимое сужение мелких дыхательных путей), проявляющийся одышкой, кашлем, снижением функции внешнего дыхания.
• Опорно-двигательный аппарат: артралгии, миалгии, контрактуры суставов, фасциит.
• Глаза: кератоконъюнктивит, увеит, катаракта (часто как осложнение терапии глюкокортикоидами).

Факторы риска

Риск развития РТПХ зависит от ряда факторов, связанных как с донором и реципиентом, так и с процедурой трансплантации.

• Степень гистосовместимости: несовместимость по HLA (особенно по локусам A, B, C, DRB1) является главным фактором риска. Трансплантация от неродственного или гаплоидентичного донора сопряжена с более высоким риском.
• Возраст: риск выше у пожилых реципиентов и доноров.
• Пол: доноры-женщины (особенно с историей беременностей) для реципиентов-мужчин повышают риск за счет сенсибилизации к антигенам, кодируемым Y-хромосомой.
• Источник стволовых клеток: трансплантация периферических стволовых клеток (по сравнению с костным мозгом) ассоциирована с более высоким риском хрРТПХ.
• Режим кондиционирования: миелоаблативные режимы с тотальным облучением тела вызывают более тяжелое повреждение тканей, чем режимы со сниженной интенсивностью.
• Профилактика: отсутствие или неадекватная иммуносупрессивная профилактика (например, метотрексат, циклоспорин, такролимус) увеличивает риск.
• Инфекции: цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция может провоцировать развитие РТПХ.

Диагностика

Диагноз основывается на клинической картине, сроках развития после трансплантации и данных инструментальных методов. Золотым стандартом является биопсия пораженного органа (кожи, слизистой оболочки ЖКТ, печени) с гистологическим исследованием, которое выявляет апоптоз кератиноцитов, лимфоцитарную инфильтрацию, повреждение желчных протоков или крипт. Лабораторные тесты (уровень билирубина, печеночных ферментов, маркеров воспаления) носят вспомогательный характер. Дифференциальный диагноз проводится с побочными эффектами химиотерапии, инфекциями (ЦМВ, вирус Эпштейна — Барр, герпесвирусы), лекарственными реакциями и синдромом венокклюзионной болезни печени.

Лечение и профилактика

Профилактика

Профилактика РТПХ является обязательным этапом аллогенной ТГСК. Основные методы включают:

• Иммуносупрессивные препараты: комбинация ингибитора кальциневрина (циклоспорин или такролимус) с антиметаболитом (метотрексат или микофенолата мофетил). В последние годы все шире применяется посттрансплантационный циклофосфамид (PTCy) как метод профилактики при гаплоидентичных трансплантациях.
• Т-клеточная деплеция: удаление зрелых Т-лимфоцитов из трансплантата ex vivo (с помощью антител или селекции CD34+ клеток) или in vivo (с использованием антитимоцитарного глобулина, АТГ).
• Оптимизация донорского подбора: максимально возможное совпадение по HLA.

Лечение

Терапия РТПХ зависит от степени тяжести и формы заболевания.

• Первая линия: системные глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон) в дозе 1–2 мг/кг/сут. У пациентов с оРТПХ I–II степени ответ достигает 60–80%, при III–IV степени — значительно ниже.
• Вторая линия: при стероидорезистентном течении применяются ингибиторы кальциневрина (в комбинации), микофенолата мофетил, экстракорпоральный фотоферез, ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, руксолитиниб), моноклональные антитела (инфликсимаб, этанерцепт, алемтузумаб, ведолизумаб). Для хрРТПХ в качестве второй линии часто используется ибрутиниб (ингибитор тирозинкиназы Брутона) и руксолитиниб (ингибитор JAK1/2).
• Поддерживающая терапия: лечение инфекций (противовирусные, антибактериальные, противогрибковые препараты), коррекция нутритивного статуса, местная терапия кожи и слизистых, физиотерапия для профилактики контрактур.

Прогноз

Прогноз при РТПХ варьирует. Острая РТПХ I–II степени обычно поддается лечению и не влияет на общую выживаемость. Тяжелая оРТПХ (III–IV степень) ассоциирована с высокой летальностью (до 70%) из-за органной недостаточности и инфекционных осложнений. Хроническая РТПХ часто приводит к инвалидизации, снижению качества жизни и увеличению риска вторичных инфекций. Однако у части пациентов развитие легкой или умеренной РТПХ может быть связано с противоопухолевым эффектом «трансплантат против лейкоза» (GVL), что снижает риск рецидива основного заболевания.

Источники

1. Ferrara J.L.M., Levine J.E., Reddy P., Holler E. Graft-versus-host disease. The Lancet. 2009; 373(9674): 1550–1561.
2. Socié G., Ritz J. Current issues in chronic graft-versus-host disease. Blood. 2014; 124(3): 374–384.
3. Zeiser R., Blazar B.R. Acute graft-versus-host disease — biologic process, prevention, and therapy. New England Journal of Medicine. 2017; 377(22): 2167–2179.
4. Martin P.J., Lee S.J., Przepiorka D., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: VI. The 2014 Clinical Trial Design Working Group Report. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2015; 21(3): 389–401.e1.
5. Hamilton B.K. Chronic graft-versus-host disease: a review of current and emerging therapies. Current Opinion in Oncology. 2021; 33(6): 634–641.