Регрессионная модель Кокса

Регрессионная модель Кокса (также модель пропорциональных рисков, англ. Cox proportional hazards model) — это статистическая модель, используемая для анализа времени до наступления интересующего события (выживаемости). Она относится к классу полупараметрических регрессионных моделей и позволяет оценить влияние нескольких факторов (ковариат) на функцию риска, не требуя задания конкретного вида распределения времени до события. Модель была предложена британским статистиком Дэвидом Коксом в 1972 году и с тех пор стала одним из наиболее распространённых инструментов в анализе выживаемости, особенно в медицине, эпидемиологии и надёжности технических систем.

Основные понятия

В анализе выживаемости основными переменными являются время до события (например, смерть пациента, отказ оборудования, рецидив заболевания) и индикатор цензурирования — отметка о том, произошло ли событие к моменту окончания наблюдения. Цензурирование возникает, когда событие не наступило в течение периода наблюдения или пациент выбыл из исследования по другим причинам.

Функция риска (hazard function) \( h(t) \) определяет мгновенную вероятность наступления события в момент времени \( t \) при условии, что оно не произошло ранее. В модели Кокса эта функция представляется как произведение базовой функции риска \( h_0(t) \), зависящей только от времени, и экспоненциальной функции от линейной комбинации ковариат:

\[ h(t|X) = h_0(t) \cdot \exp(\beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \dots + \beta_p X_p) \]

где:

• \( h(t|X) \) — функция риска для индивидуума с набором ковариат \( X = (X_1, X_2, \dots, X_p) \);
• \( h_0(t) \) — базовая функция риска (для случая, когда все ковариаты равны нулю);
• \( \beta_1, \beta_2, \dots, \beta_p \) — коэффициенты регрессии, оцениваемые по данным;
• \( X_1, X_2, \dots, X_p \) — значения ковариат (факторов).

Ключевое свойство модели — пропорциональность рисков: отношение функций риска для двух индивидуумов с разными наборами ковариат не зависит от времени. Это означает, что эффект каждой ковариаты постоянен во времени. Если это предположение нарушается, модель может давать некорректные результаты.

История

Модель была впервые опубликована Дэвидом Коксом в статье «Regression Models and Life-Tables» в журнале Journal of the Royal Statistical Society, Series B в 1972 году. Кокс предложил полупараметрический подход, при котором базовая функция риска остаётся неспецифицированной, а коэффициенты оцениваются с помощью метода частичного правдоподобия (partial likelihood). Это позволило избежать необходимости задавать распределение времени до события, что было существенным ограничением для параметрических моделей (например, экспоненциальной или Вейбулла).

Модель быстро получила признание и стала стандартом в анализе выживаемости. В 1990 году Кокс был удостоен премии Киото за вклад в статистику, а в 2010 году — премии Абеля. Модель Кокса входит в число наиболее цитируемых статистических методов.

Математическая формулировка

Функция риска и выживаемости

Функция выживаемости \( S(t) \) — вероятность того, что событие не наступит до момента времени \( t \). Она связана с функцией риска соотношением:

\[ S(t) = \exp\left(-\int_0^t h(u) du\right) \]

В модели Кокса функция выживаемости для индивидуума с ковариатами \( X \) записывается как:

\[ S(t|X) = \left[ S_0(t) \right]^{\exp(\beta^T X)} \]

где \( S_0(t) = \exp\left(-\int_0^t h_0(u) du\right) \) — базовая функция выживаемости.

Частичное правдоподобие

Для оценки коэффициентов \( \beta \) Кокс предложил использовать частичное правдоподобие, которое не зависит от \( h_0(t) \). Пусть \( t_1 < t_2 < \dots < t_k \) — моменты наступления событий (без учёта цензурированных наблюдений). Для каждого момента \( t_i \) определяется множество риска \( R(t_i) \) — набор индивидуумов, у которых событие ещё не наступило к этому моменту. Тогда частичное правдоподобие имеет вид:

\[ L(\beta) = \prod_{i=1}^k \frac{\exp(\beta^T X_i)}{\sum_{j \in R(t_i)} \exp(\beta^T X_j)} \]

где \( X_i \) — ковариаты индивидуума, у которого событие произошло в момент \( t_i \). Максимизация \( L(\beta) \) (или её логарифма) даёт оценки \( \hat{\beta} \). Эти оценки состоятельны и асимптотически нормальны при определённых условиях регулярности.

Обработка связанных событий (ties)

Если несколько событий происходят в один и тот же момент времени (связанные события), стандартное частичное правдоподобие модифицируется. Наиболее распространённые методы:

• Приближение Бреслоу (Breslow) — предполагает, что все события в один момент происходят последовательно.
• Приближение Эфрона (Efron) — более точное, учитывает частичное исключение.
• Точное частичное правдоподобие — вычисляется путём суммирования по всем возможным порядкам событий, но вычислительно затратно при большом числе связей.

Предположения модели

Пропорциональность рисков

Основное предположение — отношение рисков для двух любых наборов ковариат постоянно во времени. Нарушение этого условия приводит к смещённым оценкам. Проверка пропорциональности осуществляется с помощью:

• графических методов (график log(-log(S(t))) против log(t) для разных групп);
• тестов на основе шкалированных остатков Шёнфельда (Schoenfeld residuals);
• включения взаимодействия ковариат с временем.

Отсутствие мультиколлинеарности

Сильная корреляция между ковариатами может затруднить оценку коэффициентов и увеличить их стандартные ошибки.

Независимость цензурирования

Цензурирование должно быть неинформативным — то есть время до события и время цензурирования должны быть независимы при заданных ковариатах.

Оценка и интерпретация коэффициентов

Коэффициенты \( \beta \) интерпретируются как логарифмы отношения рисков (hazard ratio, HR). Для ковариаты \( X_j \) отношение рисков при увеличении её на одну единицу (при фиксированных остальных ковариатах) равно \( \exp(\beta_j) \):

• Если \( \exp(\beta_j) > 1 \), то увеличение ковариаты связано с повышением риска (событие наступает быстрее).
• Если \( \exp(\beta_j) < 1 \), то увеличение ковариаты связано со снижением риска (событие наступает медленнее).
• Если \( \exp(\beta_j) = 1 \), то ковариата не влияет на риск.

Доверительные интервалы для коэффициентов строятся на основе асимптотической нормальности оценок. Статистическая значимость проверяется с помощью теста Вальда, теста отношения правдоподобия или теста оценки (score test).

Расширения и модификации

Стратифицированная модель Кокса

Если предположение о пропорциональности рисков нарушается для некоторых ковариат, можно использовать стратификацию. В этом случае базовая функция риска различается для разных страт (групп), а коэффициенты для остальных ковариат предполагаются одинаковыми.

Модель с зависящими от времени ковариатами

Ковариаты могут изменяться во времени (например, артериальное давление, приём лекарств). Модель Кокса допускает включение таких ковариат, но их значения должны быть известны в каждый момент времени. Это усложняет вычисление частичного правдоподобия.

Модель конкурирующих рисков

Если возможно несколько типов событий (например, смерть от разных причин), используется расширение модели — модель конкурирующих рисков. В этом случае для каждого типа события строится своя функция риска.

Модель с фрагильностью (frailty)

Для учёта ненаблюдаемой гетерогенности между индивидуумами в модель вводится случайный эффект (фрагильность), который умножает функцию риска. Это позволяет моделировать коррелированные данные (например, повторные события у одного пациента).

Программная реализация

Модель Кокса реализована во всех основных статистических пакетах:

• R: функция coxph() из пакета survival.
• Python: класс CoxPHFitter из библиотеки lifelines.
• SAS: процедура PHREG.
• SPSS: модуль «Анализ выживаемости» — «Регрессия Кокса».
• Stata: команда stcox.

Применение

Медицина и эпидемиология

Модель Кокса широко используется для анализа выживаемости пациентов, оценки влияния факторов риска (возраст, пол, стадия заболевания, генетические маркеры) на время до смерти, рецидива или выздоровления. Пример: исследование эффективности нового препарата при раке с учётом возраста, стадии и сопутствующих заболеваний.

Техническая надёжность

В инженерии модель применяется для анализа времени до отказа оборудования, оценки влияния условий эксплуатации, температуры, нагрузки на срок службы.

Экономика и социология

Используется для анализа времени до наступления событий, таких как банкротство, увольнение, развод, смена работы.

Критика и ограничения

• Предположение пропорциональности рисков часто нарушается на практике, особенно при длительных периодах наблюдения. Необходима тщательная проверка.
• Чувствительность к выбросам — экстремальные значения ковариат могут сильно влиять на оценки.
• Интерпретация при нелинейных эффектах — модель предполагает линейную зависимость логарифма риска от ковариат. Для нелинейных эффектов требуются расширения (например, сплайны).
• Проблема пропущенных данных — стандартная модель Кокса требует полных данных для всех ковариат. Пропуски могут приводить к смещению.

Источники

• Cox, D. R. (1972). Regression Models and Life-Tables. Journal of the Royal Statistical Society. Series B, 34(2), 187–220.
• Kalbfleisch, J. D., & Prentice, R. L. (2002). The Statistical Analysis of Failure Time Data (2nd ed.). Wiley.
• Therneau, T. M., & Grambsch, P. M. (2000). Modeling Survival Data: Extending the Cox Model. Springer.
• Klein, J. P., & Moeschberger, M. L. (2003). Survival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data (2nd ed.). Springer.
• Collett, D. (2015). Modelling Survival Data in Medical Research (3rd ed.). CRC Press.