Резулин

Резулин (торговое наименование «Резулин»; действующее вещество — троглитазон) — лекарственное средство, применявшееся для лечения сахарного диабета 2-го типа. Относится к классу тиазолидиндионов (глитазонов), повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину. Препарат был разработан компанией Warner-Lambert (США) и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1997 году. В 2000 году отозван с рынка в связи с выявленной гепатотоксичностью, приведшей к ряду летальных исходов.

История

Разработка и одобрение

Троглитазон был синтезирован в 1980-х годах в рамках поиска новых соединений, способных снижать инсулинорезистентность — ключевое патогенетическое звено сахарного диабета 2-го типа. В 1996 году компания Warner-Lambert (позднее вошедшая в состав Pfizer) подала заявку на регистрацию препарата в FDA. Клинические исследования показали эффективность троглитазона в снижении уровня глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с диабетом 2-го типа. В январе 1997 года FDA одобрило Резулин для применения в монотерапии и в комбинации с инсулином или метформином.

Выявление побочных эффектов

Вскоре после начала широкого применения (в США препарат назначали более 1,5 миллиона пациентов) стали поступать сообщения о поражении печени. К концу 1999 года было зафиксировано не менее 63 случаев острой печёночной недостаточности, связанных с приёмом троглитазона, из которых 21 закончился летальным исходом или потребовал трансплантации печени. Механизм гепатотоксичности до конца не выяснен, но предполагается, что он связан с образованием токсичных метаболитов троглитазона, вызывающих митохондриальную дисфункцию и апоптоз гепатоцитов.

Отзыв с рынка

В марте 2000 года FDA рекомендовало ограничить применение Резулина, а в ноябре 2000 года компания Pfizer (приобретшая Warner-Lambert) по требованию регулятора добровольно отозвала препарат с рынка США. В Европейском союзе Резулин не был одобрен, а в ряде стран (например, в Японии) его применение было прекращено ранее. После отзыва троглитазона на рынок вышли более безопасные глитазоны — пиоглитазон и росиглитазон, однако последний также был впоследствии ограничен в применении из-за риска сердечно-сосудистых осложнений.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Троглитазон является агонистом ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом гамма (PPAR-γ). Активация PPAR-γ в адипоцитах, мышечных клетках и гепатоцитах приводит к:

• Увеличению экспрессии генов, участвующих в захвате и утилизации глюкозы (например, GLUT4);
• Снижению липолиза и уровня свободных жирных кислот;
• Уменьшению продукции глюкозы печенью (глюконеогенеза);
• Повышению чувствительности тканей к инсулину.

В отличие от метформина, троглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, поэтому риск гипогликемии при монотерапии был низким.

Фармакокинетика

После приёма внутрь троглитазон быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 часа. Биодоступность составляет около 50%. Препарат метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2C8) с образованием активных метаболитов. Период полувыведения — 16–34 часа. Выводится преимущественно с желчью и фекалиями, менее 3% — с мочой.

Показания и противопоказания

Показания

Резулин назначался взрослым пациентам с сахарным диабетом 2-го типа при недостаточной эффективности диетотерапии и физических нагрузок. Препарат применялся:

• В монотерапии;
• В комбинации с инсулином;
• В комбинации с метформином (до появления фиксированных комбинаций).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к троглитазону или вспомогательным компонентам;
• Заболевания печени (в том числе активный гепатит, повышение уровня трансаминаз более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы);
• Тяжёлая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по NYHA);
• Беременность и период грудного вскармливания.

Побочные эффекты

Гепатотоксичность

Наиболее серьёзным и клинически значимым побочным эффектом Резулина было поражение печени. Характерные проявления включали:

• Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови;
• Желтуху;
• Острую печёночную недостаточность, нередко с летальным исходом.

Риск гепатотоксичности не зависел от дозы и мог развиваться как в первые недели лечения, так и спустя несколько месяцев.

Другие побочные эффекты

• Увеличение массы тела (за счёт задержки жидкости и отложения жировой ткани);
• Периферические отёки;
• Анемия (снижение уровня гемоглобина и гематокрита);
• Головная боль, головокружение, слабость;
• Диспепсические явления (тошнота, диарея).

Значение и наследие

Влияние на фармакотерапию диабета

Резулин стал первым представителем класса тиазолидиндионов, одобренным для клинического применения. Его отзыв с рынка продемонстрировал важность пострегистрационного мониторинга безопасности (фармаконадзора) и привёл к ужесточению требований к доклиническим и клиническим исследованиям новых лекарственных средств. После отзыва троглитазона FDA и другие регуляторные органы усилили контроль за гепатотоксичностью препаратов, в том числе введя обязательное тестирование на метаболиты и токсичность в отношении митохондрий.

Научные исследования

Несмотря на отзыв, троглитазон продолжал использоваться в научных исследованиях как инструмент для изучения PPAR-γ-опосредованных сигнальных путей, а также для моделирования лекарственного поражения печени in vitro и in vivo. Данные, полученные при анализе случаев гепатотоксичности Резулина, способствовали развитию подходов к прогнозированию идиосинкразических реакций на лекарства.

Интересные факты

• Резулин был одним из первых препаратов, для которого FDA потребовало включения в инструкцию предупреждения о риске гепатотоксичности, выделенного жирным шрифтом (black box warning).
• В 1999 году, ещё до отзыва, в США был создан регистр пациентов, принимающих троглитазон, для мониторинга функции печени — один из первых крупных пострегистрационных регистров такого рода.
• Троглитазон обладает также слабой антиоксидантной активностью, что изучалось в контексте его потенциального применения при неалкогольной жировой болезни печени, однако эти исследования были прекращены из-за токсичности.

Источники

• FDA. «Troglitazone (Rezulin) — Withdrawal from the U.S. Market». 2000.
• Graham D.J., Green L., Senior J.R., Nourjah P. «Troglitazone-induced liver failure: a case-control study». American Journal of Medicine, 2003.
• Watkins P.B., Whitcomb R.W. «Hepatic dysfunction associated with troglitazone». New England Journal of Medicine, 1998.
• Saltiel A.R., Olefsky J.M. «Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes». Diabetes, 1996.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ (архивные данные по троглитазону).