Синдром Стивенса — Джонсона

Синдром Стивенса — Джонсона (ССД) — это тяжёлое, острое, угрожающее жизни заболевание, характеризующееся обширным поражением кожи и слизистых оболочек с отслойкой эпидермиса, а также вовлечением в патологический процесс внутренних органов. ССД относится к группе буллёзных токсико-аллергических дерматозов и рассматривается как крайне тяжёлая форма многоформной экссудативной эритемы. В клинической практике синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) нередко объединяют в единый спектр заболеваний, различающихся по площади поражения кожи: ССД диагностируется при отслойке эпидермиса на площади до 10 % поверхности тела, а при поражении более 30 % — говорят о токсическом эпидермальном некролизе. Заболевание характеризуется высокой летальностью, которая может достигать 10–15 % при ССД и 30–40 % при переходе в токсический эпидермальный некролиз.

История

Впервые заболевание было описано в 1922 году американскими педиатрами Альбертом Мейсоном Стивенсом и Фрэнком Чамблиссом Джонсоном. Они наблюдали двух мальчиков в возрасте 7 и 8 лет с тяжёлым поражением кожи, слизистых оболочек глаз и полости рта, а также с высокой лихорадкой. Первоначально синдром рассматривался как вариант многоформной экссудативной эритемы, однако впоследствии был выделен в самостоятельную нозологическую форму. В 1956 году Алан Лайелл описал более тяжёлый вариант заболевания — токсический эпидермальный некролиз, который впоследствии стали рассматривать в рамках единого спектра с ССД.

Этиология и патогенез

Причины

Синдром Стивенса — Джонсона в подавляющем большинстве случаев является лекарственно-индуцированным заболеванием. Наиболее часто его развитие провоцируют следующие группы препаратов:

• Антибиотики (особенно сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, макролиды).
• Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин, вальпроевая кислота).
• Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно производные оксикамов, например, пироксикам).
• Аллопуринол (препарат для лечения подагры).
• Ингибиторы протеазы (применяются при ВИЧ-инфекции).
• Противомалярийные препараты (хинин, хлорохин).

В редких случаях ССД может быть вызван инфекционными агентами (вирусом простого герпеса, микоплазмой, вирусом Эпштейна — Барр, цитомегаловирусом, грибами рода Candida), а также вакцинацией, контактом с химическими веществами или злокачественными новообразованиями (паранеопластический синдром). У части пациентов причину установить не удаётся (идиопатический ССД).

Патогенез

В основе заболевания лежит гиперчувствительная реакция замедленного типа (IV тип), опосредованная цитотоксическими Т-лимфоцитами (CD8+). При попадании лекарственного препарата в организм происходит его связывание с белками-носителями на поверхности кератиноцитов, что приводит к образованию гаптенов. Эти комплексы распознаются Т-лимфоцитами, которые активируются и начинают выделять цитокины (фактор некроза опухоли-альфа, интерферон-гамма). Ключевым механизмом является индукция апоптоза (программируемой клеточной гибели) кератиноцитов через активацию рецепторов Fas (CD95) и взаимодействие с перфорином и гранзимами. В результате происходит массивный некроз эпидермиса, его отслойка от дермы с образованием пузырей и эрозий. В патогенезе также важную роль играет генетическая предрасположенность: установлена ассоциация с определёнными аллелями генов главного комплекса гистосовместимости (HLA), в частности HLA-B1502 (для карбамазепина у лиц азиатского происхождения) и HLA-B5801 (для аллопуринола).

Клиническая картина

Заболевание развивается остро, в течение нескольких дней или недель после приёма провоцирующего препарата. Выделяют продромальный период (1–3 дня) и период разгара.

Продромальный период

Характеризуется неспецифическими симптомами, напоминающими острую респираторную инфекцию: лихорадка (температура тела до 39–40 °C), общая слабость, головная боль, боль в горле, кашель, насморк, миалгии и артралгии. Нередко пациенты жалуются на жжение и зуд кожи.

Период разгара

Внезапно на коже и слизистых оболочках появляются характерные высыпания. Кожные проявления начинаются с пятнисто-папулёзной сыпи, которая быстро трансформируется в пузыри (буллы) с серозным или геморрагическим содержимым. Пузыри легко вскрываются, образуя обширные эрозивные поверхности, покрытые некротическими корками. Характерным симптомом является положительный симптом Никольского: при лёгком трении кожи эпидермис отслаивается, обнажая влажную дерму. Поражение кожи может быть очаговым или распространённым, но при ССД площадь отслойки не превышает 10 % поверхности тела.

Поражение слизистых оболочек является обязательным и наиболее тяжёлым проявлением ССД. В процесс вовлекаются:

• Слизистая оболочка полости рта и губ — эрозии, язвы, геморрагические корки, что делает приём пищи и воды крайне болезненным.
• Слизистая оболочка глаз — конъюнктивит, кератит, язвы роговицы, вплоть до её перфорации. В отдалённом периоде часто развиваются рубцовые изменения конъюнктивы, симблефарон (сращение конъюнктивы век с конъюнктивой глазного яблока), сухость глаз, трихиаз (неправильный рост ресниц) и потеря зрения.
• Слизистая оболочка мочеполового тракта — уретрит, цистит, вульвовагинит, фимоз у мужчин.
• Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта — эзофагит, гастрит, энтероколит, что может приводить к диарее и кровотечениям.
• Слизистая оболочка дыхательных путей — трахеит, бронхит, пневмония.

Системные проявления

Заболевание сопровождается выраженной интоксикацией, лихорадкой, тахикардией, гипотонией. В тяжёлых случаях развивается полиорганная недостаточность с поражением почек (интерстициальный нефрит), печени (гепатит), лёгких (острый респираторный дистресс-синдром), сердца (миокардит) и центральной нервной системы.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, данных анамнеза (приём лекарственных препаратов) и лабораторных исследований.

Клинические критерии (по REGISCAR)

Для постановки диагноза ССД необходимо наличие:

• Острое начало с лихорадкой и продромальными симптомами.
• Быстрое прогрессирование поражения кожи и слизистых.
• Наличие пузырей и эрозий.
• Положительный симптом Никольского.
• Площадь отслойки эпидермиса менее 10 % (при большей площади — токсический эпидермальный некролиз).

Лабораторные исследования

• Общий анализ крови — лейкоцитоз, лимфопения, эозинофилия, анемия, тромбоцитопения.
• Биохимический анализ крови — повышение уровня трансаминаз, креатинина, мочевины, С-реактивного белка.
• Коагулограмма — признаки ДВС-синдрома (снижение уровня фибриногена, удлинение протромбинового времени).
• Гистологическое исследование биоптата кожи — полный некроз эпидермиса, субэпидермальное образование пузырей, отслойка эпидермиса от дермы, лимфоцитарная инфильтрация дермы.

Дифференциальная диагностика

ССД необходимо отличать от:

• Токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла) — по площади поражения.
• Многоформной экссудативной эритемы (обычно менее тяжёлое течение, нет обширных эрозий).
• Стафилококкового синдрома ошпаренной кожи (вызывается токсином стафилококка, чаще у детей, нет поражения слизистых, симптом Никольского положительный, но отслойка происходит в поверхностных слоях эпидермиса).
• Пузырчатки (акантолиз, хроническое течение, аутоиммунная природа).
• Синдрома острой генерализованной экзантематозной пустулёза (АГЕП).

Лечение

Лечение ССД должно проводиться в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии или специализированного ожогового центра. Основные принципы терапии:

1. Немедленная отмена подозреваемого лекарственного препарата — это первый и наиболее важный шаг.
2. Инфузионная терапия — коррекция водно-электролитных нарушений и гиповолемии (растворы кристаллоидов, коллоидов, альбумин).
3. Системные глюкокортикостероиды — применение высоких доз преднизолона (1–2 мг/кг/сут) или метилпреднизолона (пульс-терапия) в ранние сроки заболевания. Эффективность глюкокортикостероидов остаётся предметом дискуссий, но они широко используются для подавления иммунного ответа.
4. Иммуносупрессивная терапия — в тяжёлых случаях применяют циклоспорин А, циклофосфамид, внутривенный иммуноглобулин (IVIG) в высоких дозах (0,5–1 г/кг/сут в течение 3–5 дней). IVIG блокирует Fas-опосредованный апоптоз.
5. Местное лечение — обработка эрозий антисептиками (раствор хлоргексидина, фурацилина), наложение стерильных повязок с антибактериальными мазями (левомеколь, сульфадиазин серебра). Для ухода за полостью рта — полоскания растворами анестетиков и антисептиков.
6. Уход за глазами — частые инстилляции искусственной слезы, антибактериальных и кортикостероидных капель, при необходимости — хирургическое лечение (кератопластика).
7. Профилактика инфекций — антибактериальная терапия (цефалоспорины III поколения, фторхинолоны) при присоединении вторичной инфекции.
8. Нутритивная поддержка — парентеральное или энтеральное питание через зонд из-за невозможности приёма пищи через рот.
9. Симптоматическая терапия — жаропонижающие, анальгетики, антигистаминные препараты.

Прогноз

Прогноз при ССД серьёзный. Летальность составляет 10–15 %, а при переходе в токсический эпидермальный некролиз — до 30–40 %. Основные причины смерти — сепсис, полиорганная недостаточность, респираторный дистресс-синдром, кровотечения. Для оценки тяжести и прогноза используется шкала SCORTEN (Severity of Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis), которая учитывает возраст, площадь поражения, наличие тахикардии, уровень глюкозы, мочевины, бикарбонатов и наличие злокачественных новообразований. Каждый балл увеличивает риск летального исхода.

У выживших пациентов часто развиваются отдалённые осложнения: рубцовые изменения кожи и слизистых, стриктуры пищевода, уретры, влагалища, потеря зрения, хроническая почечная недостаточность, обструктивные заболевания лёгких.

Профилактика

Основным методом профилактики является тщательный сбор лекарственного анамнеза и избегание повторного назначения препаратов, вызвавших ССД. При наличии генетической предрасположенности (например, носительство HLA-B*1502) рекомендуется проведение фармакогенетического тестирования перед назначением карбамазепина у лиц азиатского происхождения. Пациентам, перенёсшим ССД, выдаётся медицинский документ с указанием противопоказанных лекарственных средств.

Источники

• Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. Thomas P. Habif, 2016.
• Rook's Textbook of Dermatology. Christopher Griffiths, Jonathan Barker, Tanya Bleiker, Robert Chalmers, Daniel Creamer, 2016.
• Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Review of Diagnosis and Management. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, et al. Journal of the American Academy of Dermatology, 2017.
• SCORTEN: A Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al. Journal of Investigative Dermatology, 2000.
• Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с синдромом Стивенса — Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. Российское общество дерматовенерологов и косметологов, 2020.