Сульфаниламиды¶

Сульфаниламиды (также сульфамидные препараты, сульфаниламидные антибактериальные средства) — это группа синтетических химиотерапевтических средств широкого спектра действия, производных сульфаниловой кислоты (амида сульфаниловой кислоты). Основным механизмом их действия является конкурентный антагонизм с парааминобензойной кислотой (ПАБК), что приводит к нарушению синтеза фолиевой кислоты в микробной клетке и, как следствие, к подавлению роста и размножения бактерий (бактериостатический эффект). Сульфаниламиды являются одними из первых в истории медицины системных антибактериальных препаратов, открытых в 1930-х годах.

¶История

¶Открытие пронтозила

История сульфаниламидов началась в 1932 году, когда немецкий химик Йозеф Кларер в лаборатории компании «Bayer» (входившей в концерн IG Farben) синтезировал краситель красного цвета — пронтозил (стрептоцид красный). В 1935 году немецкий врач и патолог Герхард Домагк опубликовал результаты экспериментов, показавшие, что пронтозил эффективен против стрептококковых инфекций у мышей. За это открытие в 1939 году Домагк был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине, однако от награды отказался по требованию нацистского режима (получил её в 1947 году).

¶Выяснение механизма действия

В 1935 году французские учёные Жак и Тереза Трефуэль, а также Фредерик Нитти и Даниэль Бове установили, что активным началом пронтозила является не сам краситель, а его метаболит — сульфаниламид (белый стрептоцид). Это открытие позволило перейти к синтезу более простых и эффективных соединений. В 1940 году английский микробиолог Дэвид Вудс сформулировал теорию конкурентного антагонизма сульфаниламидов с ПАБК, которая стала основой для понимания их действия.

¶«Эра сульфаниламидов»

В 1930–1940-е годы сульфаниламиды стали первыми эффективными лекарствами против многих бактериальных инфекций, включая пневмонию, менингит, родильную горячку, скарлатину и гонорею. Их применение позволило резко снизить смертность от этих заболеваний. В СССР в 1935 году под руководством академика О. Ю. Магидсона был налажен синтез сульфаниламидов, в частности стрептоцида. В годы Великой Отечественной войны сульфаниламиды широко использовались для профилактики и лечения раневых инфекций.

¶Снижение роли после открытия антибиотиков

С открытием и массовым внедрением пенициллина и других антибиотиков в 1940–1950-х годах значение сульфаниламидов снизилось. Однако они продолжали применяться, особенно в комбинации с другими препаратами. В 1960–1970-х годах были синтезированы сульфаниламиды пролонгированного действия и комбинированные препараты с триметопримом (например, ко-тримоксазол), что вернуло им определённую актуальность.

¶Классификация

Сульфаниламиды классифицируют по нескольким признакам.

¶По длительности действия

• Короткого действия (период полувыведения менее 8 часов): стрептоцид (сульфаниламид), сульфадимезин, этазол, норсульфазол.
• Средней продолжительности (8–16 часов): сульфазин, сульфаметоксазол.
• Длительного действия (24–48 часов): сульфадиметоксин, сульфапиридазин.
• Сверхдлительного действия (более 48 часов): сульфален.

¶По всасываемости в желудочно-кишечном тракте

• Резорбтивные (хорошо всасываются в ЖКТ): используются для системного действия (все препараты короткого, среднего и длительного действия).
• Нерезорбтивные (практически не всасываются): фталазол, фтазин, сульгин — применяются для лечения кишечных инфекций.

¶По местному применению

• Для местного применения: сульфацил-натрий (альбуцид) — в глазной практике, стрептоцидовая мазь, сульфатиазол серебра (дермазин) — для лечения ожогов и ран.

¶Комбинированные препараты

Наиболее известным является ко-тримоксазол (бисептол, бактрим) — комбинация сульфаметоксазола и триметоприма. Оба компонента блокируют разные этапы синтеза фолиевой кислоты, что обеспечивает синергизм и бактерицидный эффект.

¶Механизм действия и фармакология

¶Механизм действия

Сульфаниламиды являются антиметаболитами. По химической структуре они сходны с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима бактериям для синтеза фолиевой кислоты (витамина B9). Фолиевая кислота, в свою очередь, участвует в синтезе нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Сульфаниламиды конкурентно связываются с ферментом дигидроптероатсинтетазой, вытесняя ПАБК. В результате нарушается синтез фолиевой кислоты, что приводит к остановке роста и размножения бактерий (бактериостатический эффект). Для проявления действия необходимо, чтобы концентрация сульфаниламида в среде значительно превышала концентрацию ПАБК.

¶Спектр активности

Сульфаниламиды активны в отношении:

• Стрептококков (Streptococcus spp.)
• Стафилококков (Staphylococcus spp.)
• Менингококков (Neisseria meningitidis)
• Гонококков (Neisseria gonorrhoeae)
• Кишечной палочки (Escherichia coli)
• Шигелл (Shigella spp.)
• Сальмонелл (Salmonella spp.)
• Хламидий (Chlamydia trachomatis)
• Нокардий (Nocardia spp.)
• Токсоплазм (Toxoplasma gondii)
• Плазмодиев малярии (Plasmodium spp.)

¶Резистентность

Устойчивость бактерий к сульфаниламидам может быть естественной или приобретённой. Механизмы резистентности включают:

• Мутации в гене фермента дигидроптероатсинтетазы, снижающие его сродство к сульфаниламидам.
• Увеличение продукции ПАБК бактериями.
• Переход бактерий на использование готовой фолиевой кислоты из внешней среды.

¶Применение

В настоящее время сульфаниламиды применяются реже, чем до эры антибиотиков, но сохраняют значение в ряде клинических ситуаций.

¶Показания

• Инфекции мочевыводящих путей: циститы, уретриты, пиелонефриты (чаще используются комбинированные препараты, например, ко-тримоксазол).
• Кишечные инфекции: бактериальная дизентерия, энтероколиты (нерезорбтивные препараты — фталазол, сульгин).
• Инфекции дыхательных путей: бронхиты, пневмонии (в основном ко-тримоксазол, особенно при пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных).
• Инфекции кожи и мягких тканей: рожа, фурункулёз, пиодермии (местные формы).
• Глазные инфекции: конъюнктивиты, блефариты, кератиты (сульфацил-натрий).
• Ожоги и раны: местное применение сульфатиазола серебра для профилактики и лечения инфекции.
• Токсоплазмоз: в комбинации с пириметамином.
• Малярия: в комбинации с пириметамином (в регионах, где сохраняется чувствительность).
• Нокардиоз: препарат выбора — сульфадиазин.

¶Противопоказания

• Повышенная чувствительность к сульфаниламидам.
• Тяжёлые заболевания печени и почек.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолитической анемии).
• Беременность и период лактации (особенно в III триместре, так как сульфаниламиды проникают через плаценту и могут вызывать ядерную желтуху у плода).
• Детский возраст до 2 месяцев (кроме врождённого токсоплазмоза).

¶Побочные эффекты

Сульфаниламиды могут вызывать ряд побочных эффектов, частота которых варьирует.

¶Аллергические реакции

Наиболее частые: кожная сыпь, крапивница, зуд, лихорадка. В редких случаях возможны синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — тяжёлые, угрожающие жизни реакции.

¶Гематологические нарушения

• Гемолитическая анемия (особенно при дефиците Г6ФДГ).
• Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.
• Апластическая анемия (редко).

¶Гепатотоксичность

Повышение уровня печёночных ферментов, холестатический гепатит, вплоть до печёночной недостаточности.

¶Нефротоксичность

Кристаллурия (выпадение кристаллов сульфаниламидов в почках) — особенно при применении плохо растворимых препаратов и недостаточном потреблении жидкости. Профилактика: обильное щелочное питьё.

¶Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, анорексия.

¶Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, атаксия, периферические невриты.

¶Интересные факты

• Сульфаниламиды стали первыми в истории лекарствами, эффективность которых была доказана в контролируемых клинических испытаниях (в 1930-х годах).
• Благодаря сульфаниламидам смертность от пневмонии в США снизилась с 30% до 5% в течение нескольких лет после их внедрения.
• В 1937 году в США произошла трагедия, связанная с «эликсиром сульфаниламида» — препаратом, растворённым в диэтиленгликоле (токсичном растворителе). Это привело к гибели более 100 человек и стало причиной принятия в 1938 году Закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, который усилил контроль за безопасностью лекарств.
• В СССР в годы Великой Отечественной войны сульфаниламиды (стрептоцид, сульфадимезин) были включены в обязательный набор индивидуальной аптечки каждого солдата.

¶Источники

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб. и доп. — М.: Новая волна, 2012.
2. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Универсум паблишинг, 1997.
3. Харкевич Д. А. Фармакология. — 10-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
4. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. — М.: Боргес, 2002.
5. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2018.